目前，我國慢性阻塞性肺疾?。–OPD，簡稱慢阻肺）患者高達1億人，慢阻肺不僅與心血管疾病、抑郁癥、骨質疏松、感染、糖尿病和代謝綜合征密切相關，還與我國惡性腫瘤發病率、死亡率位居首位的肺癌息息相關，成為僅次于腦血管疾病及缺血性心臟病的第三大殺手。世界衛生組織（WHO）將慢阻肺列為全球五大慢性非傳染病之一。

《慢性阻塞性肺疾病全球防治創議》（GOLD）是由美國國立心、肺、血液研究所和世界衛生組織于2001年4月首次發表，每5年修訂1次，并每年進行更新。2021年更新版GOLD指南的基本原則與2020年一致，但在慢阻肺穩定期藥物治療證據方面進行了補充更新，并特別增加了慢阻肺與肺癌以及COVID-19與慢阻肺的新章節，特別強調了肺癌與慢阻肺的關系，慢阻肺是肺癌發生的高危因素。

我國《慢性阻塞性肺疾病診療指南（2021年修訂版）》在第七篇慢阻肺與合并癥中闡明肺氣腫和肺癌的相關性高于氣流受限和肺癌的相關性，同時具有肺氣腫和氣流受限者肺癌風險最大。肺癌是輕度慢阻肺患者死亡的最常見原因，合并慢阻肺使肺癌患者預后更差。肺癌患者合并慢阻肺的治療與慢阻肺常規治療相同。

研究表明，肺癌在慢阻肺患者中頗為常見，慢阻肺患者中肺癌發病率高達16.7/1000人。雖然吸煙是慢阻肺和肺癌的共同危險因素，但慢阻肺與肺癌之間還存在獨立于吸煙以外的聯系。慢阻肺的遺傳易感性、DNA甲基化的表觀遺傳學改變、慢阻肺炎癥和肺修復機制異常等均為肺癌發展的重要危險因素，而且氣流受限和肺氣腫的存在也是肺癌高發病率和高死亡率的重要危險因素，氣流受限越嚴重，肺癌發生風險越高。

然而目前，無論是臨床醫生還是患者對慢阻肺與肺癌的關系以及慢阻肺轉化為肺癌的認識仍然不足，關注點多放在病死率更高的惡性腫瘤上，而忽視了慢阻肺在肺癌演變過程中的重要作用，導致臨床上經常發生對慢阻肺的漏診、漏治或不診、不治的現象。因此，深入了解慢阻肺在肺癌發生發展過程中扮演的角色以及弘明瑞在防控肺癌中的作用，并通過對慢阻肺的早期篩查、早期診斷和早期治療，對于肺癌防控具有重要意義。

弘明瑞（噻托溴銨吸入粉霧劑）是長效抗炎堿能藥物，每天只需一次吸入給藥，便可有效治療慢阻肺，特別適用于急性加重高風險患者，在防控慢阻肺轉化為肺癌中發揮積極作用。

一、肺部微生物組與慢阻肺和肺癌之間的聯系研究進展

慢阻肺和肺癌有著共同的致病機制。而肺部微生物組介導的慢性炎癥作為慢阻肺和肺癌的共同致病因素，為慢阻肺轉變為肺癌提供了新的解釋。

肺部微生物組的改變與機體之間是雙向關系，呼吸道的任何炎癥源都會引發一系列的宿主反應，打破肺部微生物組與宿主之間的動態平衡，從而改變微生物組生長條件致使微生物菌群紊亂。紊亂的微生物菌群通過MAMP-PPR的相互作用，激活NF-κβ及STAT3等相關通路釋放炎癥細胞因子，介導慢性炎癥以及刺激細胞增殖、血管生成、組織重塑或轉移進而導致癌變，這會導致肺部微環境的進一步紊亂，從而形成一個惡性循環加劇的疾病進展。因此，一個自我放大的反饋回路使呼吸道炎癥以及推動炎癥的紊亂微生物菌群持續存在，可能在慢阻肺轉化為肺癌中發揮重要作用。

二、慢阻肺患者肺癌高危篩查的研究進展

慢阻肺是肺癌的重要危險因素，不僅與肺癌的發病率有顯著相關性，而且與肺癌死亡率也有顯著相關性。近年來，利用胸部低劑量計算機斷層掃描（低劑量CT）進行肺癌篩查已成為早期發現肺癌的主要手段。對慢阻肺患者進行肺癌篩查，有利于降低病死率。

目前，國內外關于在慢阻肺患者中進行肺癌的早期篩查尚無明確的指南。研究表明，肺癌在肺氣腫較多的肺部區域更容易出現，肺癌與肺氣腫程度最高的區域有很強的相關性，通常是在右上象限。當氣流受限和肺氣腫同時存在時，患者并發肺癌的風險最高。由此可見，肺氣腫與肺癌的發病率和死亡率相關。慢阻肺是肺癌的危險因素可能是因為肺氣腫的存在。在組織病理學分析中，鱗狀細胞癌在慢阻肺和/或肺氣腫中更常見。慢阻肺是侵襲性肺癌的一個可能的臨床標志。從基因角度分析，在慢阻肺相關肺癌中，EGFR突變和ALK重排的發病率均較低，并且EGFR突變的出現與氣流受限的嚴重程度呈負相關，而KRAS突變與慢阻肺疾病狀態無關。

考慮到有大量證據證明慢阻肺和肺氣腫是肺癌的重要危險因素，美國胸外科協會和美國國家綜合癌癥網絡指南將慢阻肺作為一個重要的危險因素列出。de-Torres等制定了一種慢阻肺肺癌篩查評分（LUCSS）方法，以確定肺癌發病高風險的慢阻肺患者人群。該方法的評分項目包括體質量指數、吸煙數量、年齡和影像學肺氣腫的存在。根據總評分，將慢阻肺患者罹患肺癌的風險分為低風險和高風險兩類。

一氧化碳彌散量（DLCO）是反映彌散功能的生理指標，以單位氣體分壓的氣體通透量來表示。其正常值為3.3～4.6ml·kPa-1/s。其臨床意義是如果DLCO降低，則表示肺組織廣泛損害，肺水腫，肺纖維化等。有研究者用DLCO來替代LUCSS方法中的CT評估肺氣腫，在這一新的評分（COPD-LUCSS-DLCO）方法中，也是將慢阻肺患者罹患肺癌的風險分為低風險和高風險兩類。

現有證據表明，氣流受限和肺氣腫兩個因素，只有肺氣腫是肺癌的獨立危險因素，所以在這些慢阻肺并發肺癌的人群篩查研究中，只選擇肺氣腫而不是氣流受限作為一項評分標準。

三、慢阻肺轉化為肺癌的研究進展

越來越多的研究表明，慢阻肺具有轉化為肺癌的潛在趨勢，這兩種疾病的發病機制具有一定的共同點，但不同機制之間錯綜復雜。深入探索慢阻肺到肺癌的轉化機制及其相關信號通路，有助于阻斷慢阻肺發展到肺癌的危險因素。

（一）流行病學

1、煙草煙霧與空氣污染

研究表明，接觸煙草煙霧是慢阻肺和肺癌最常見的危險因素，受其影響的患者約占所有病例的90%。室外PM2.5暴露與慢阻肺的發生發展密切相關，空氣污染是慢阻肺發展為肺癌的潛在因素，由此造成的肺癌死亡約占肺癌患者的1/4。

2、遺傳易感性

研究表明，慢阻肺患者支氣管上皮中表達的4個候選基因（4q31、5q33、6p21和15q25）與肺癌遺傳易感性存在重疊，且這些兩者共同表達的基因在慢阻肺發展為肺癌中起著重要的作用。

3、表觀遺傳修飾

表觀遺傳現象是指在不改變核苷酸序列的情況下影響基因表達的改變。表觀遺傳學修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白乙?；头蔷幋aRNA調控等。其中，DNA甲基化和非編碼RNA調控在慢阻肺和肺癌的發病及其轉化過程中發揮作用。

（1）DNA甲基化

在哺乳動物中，DNA甲基化主要在胞嘧啶-磷酸-鳥嘌呤（CpG）二核苷酸中的胞嘧啶殘基5'位上添加一個甲基基團，對DNA結構進行可逆修飾，修飾后的DNA會增加癌細胞的增殖。人類全基因組關聯研究確定了349個CpG位點的DNA甲基化與慢阻肺嚴重程度和肺功能下降顯著相關，影響啟動子的基因轉錄，可能進一步導致腫瘤的增殖、遷移和侵襲。

（2）非編碼RNA調控

miRNA調控是一種不直接參與蛋白質合成的小核酸分子，是表觀遺傳的主要介質，參與關鍵的轉錄后調控過程，通過抑制翻譯或降解目標mRNA，調控細胞代謝、凋亡和組織分化等生理過程，并影響慢性炎癥、DNA修復和腫瘤發生過程的啟動和進展，在慢阻肺和肺癌的發生發展過程中發揮著重要的作用。

miRNA表達差異引起的分子機制與肺部的病理過程有關，導致呼吸系統疾病的發展。與非慢阻肺患者相比，慢阻肺患者的肺部腫瘤病變中miR-21、miR-200b、miR-210、miR-let7c和DNA甲基化的水平明顯上調，推測上述變化是慢阻肺患者肺癌易感性增加的潛在原因。

（二）慢阻肺轉化為肺癌的機制

研究表明，與未患慢阻肺的對照組比較，慢阻肺組罹患癌癥的風險增加了2.8倍。慢阻肺患者癌癥風險增加的潛在機制尚不清楚，但可能涉及DNA修復損傷異常、表觀遺傳調控異常、缺氧誘導的炎癥因子表達、細胞因子失調、端粒長度縮短和線粒體功能障礙等。

1、上皮細胞-間充質轉化

上皮細胞-間充質轉化（EMT）是指上皮細胞通過特定程序轉化為具有間質表型細胞的生物學過程，在胚胎發育、慢性炎癥、組織重建、癌癥轉移和多種纖維化疾病中發揮重要作用。

在慢阻肺患者中可以觀察到EMT生物標志物波形蛋白表達升高，E-cadherin和β-catenin表達降低，以及網狀基底膜破裂導致的成纖維細胞蛋白質S100A4和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）表達升高。在非小細胞肺癌患者手術切除的組織中發現，EMT生物標志物波形蛋白、N-cadherin和S100A表達水平變化與慢阻肺患者相似。此外，EMT參與了肺上皮細胞的肥大、化生、基因突變和修飾，是促進慢阻肺轉化為癌癥的潛在驅動因素。

2、慢性炎癥

流行病學和臨床研究表明，慢阻肺是一種慢性炎癥狀態，涉及到非常復雜的病理過程，包括破壞肺部結構、改變肺部微環境，甚至促進惡性腫瘤發展。從病因上分析，大約25%癌癥與慢性炎癥和感染有關。慢性炎癥與腫瘤發生的各個過程相關，包括細胞轉化、促進、存活、增殖、侵襲、血管生成和轉移。然而，慢性炎癥在慢阻肺轉化為肺癌的具體機制仍不完全清楚。

慢阻肺的炎癥特征主要是浸潤遷移的白細胞產生細胞毒性介質，如活性氮氧化物（RNOS）、干擾素、環氧合酶2（COX-2）、MMP、TNF-α、IL-1、IL-6和IL-8等。在腫瘤微環境中，異常的細胞因子信號傳導可以驅動癌細胞增殖生長和分化。

炎癥介質還可以誘導機體氧化應激反應，例如腫瘤微環境中的RNOS使正?；蛐纬蒁NA加合物導致基因突變，直接或間接影響細胞周期。此外，慢阻肺患者中COX-2表達水平升高導致前列腺素E2合成增加，加重氣流阻塞，增加致癌風險。

3、DNA損傷修復異常

抑癌基因突變及其DNA修復途徑受損，導致腫瘤發生和發展。DNA修復途徑包括核苷酸切除修復、堿基切除修復、DNA錯配修復、同源重組修復和非同源末端連接途徑。在慢阻肺和肺癌患者中，活性氧增加、單鏈斷裂和堿基位點基因改變等因素會引起DNA損傷加重。相比之下，慢阻肺患者的體細胞突變頻率和微衛星不穩定性更高，可發現更高水平的DNA損傷聚集。研究表明，當單個DNA修復蛋白的敲除與突變結合時，肺癌的風險會顯著增加。此外，慢阻肺導致的氣流受限會使致癌物難以從氣道清除，誘發DNA修復錯誤、癌基因激活和抑癌基因受損，增加呼吸道的致癌性。

4、免疫系統受損

研究表明，在慢阻肺患者中存在T細胞調節異常和T細胞衰竭兩種免疫反應改變，這些變化會引起免疫系統損傷。腫瘤細胞可以通過自身變異、改變抗原和阻斷凋亡信號等途徑逃避機體免疫監測，引起宿主的免疫抑制。此外，程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）在衰竭T細胞中的表達與慢阻肺患者免疫功能的改變有關。在非小細胞肺癌患者中，PD-1與PD-L1結合抑制了T細胞的免疫活性，使腫瘤細胞逃避免疫攻擊，進而誘導腫瘤發生。

CD4+T細胞可分化為Th1、Th2、Th17和Treg細胞，其中Th1細胞和Th2細胞具有促進腫瘤與抗腫瘤調節作用，而Th17和Treg細胞具有促炎與抗炎調節作用。研究表明，慢阻肺與肺癌的轉化過程與Th1/Th2和Th17/Treg平衡影響的免疫調節有關。此外，慢阻肺患者中的氣道巨噬細胞轉化為M2型，該狀態有利于在腫瘤微環境內釋放趨化因子誘導炎癥反應。

慢阻肺患者肺部長期暴露于病原體下會影響先天免疫系統和適應性免疫系統。Toll樣受體（TLR）主要參與識別并觸發針對病原體攻擊的先天性免疫反應。TLR途徑失調可導致炎癥增加，誘導腫瘤發生。此外，TLR4通過調節結構細胞中NADPH氧化酶3的表達來維持肺部氧化還原的平衡。

5、氧化應激

氧化應激可誘導產生致癌脂質過氧化物，改變細胞外基質使防御機制失活。氧化應激與細胞中的線粒體功能狀態密切相關，線粒體功能損害導致DNA損傷和慢性炎癥增加，從而增加致癌風險。在慢阻肺中，Pinkl-Parkin通路激活后，泛素降解分子的轉位受損，導致線粒體功能異常。

研究表明，慢阻肺可能通過誘導超氧化物歧化酶2（SOD2）增加氧化應激水平使肺癌發生的風險增加。

6、腫瘤血管生成

腫瘤新生血管生成是腫瘤發展的特征之一。血管內皮生長因子（VEGF）和成纖維細胞生長因子2（FGF-2）屬于血管生成細胞因子，可以刺激現有血管中的內皮細胞遷移和增殖，生成新的血管。在慢阻肺的炎癥組織中通常是缺氧狀態，機體通過上調VEGF和FGF-2來促進缺氧誘導因子1（HIF-1）表達進而誘導血管生成。RAS家族蛋白突變通過HIF-1轉錄元件激活PI3K/AKT通路，從而增加VEGF的表達。此外，GIF-1激活表皮生長因子（EGF）導致VEGF過表達，EGFR基因的激活能夠誘導新生血管生成。

血管緊張素轉化酶2（ACE2）是腎素-血管緊張素系統（RAS）中重要的活性肽，其在血管內皮、肺泡上皮細胞、肺血管的平滑肌細胞和支氣管上皮細胞中以膜結合蛋白的方式高表達。血管緊張素II（Ang II）是RAS系統中的一種具有多功能生物活性的八肽，ACE2將Ang II水解為血管擴張性七肽Ang（1～7），Ang（1～7）激活G蛋白偶聯受體Mas發揮抗炎和抗重塑作用。ACE2/Ang（1～7）/Mas軸常起到反調節ACE/Ang II/AT1軸的作用，如調節炎癥、細胞增殖和纖維化作用等。研究表明，在慢阻肺大鼠模型中發現ACE2 mRNA表達降低、ROS升高和炎性細胞因子水平升高。ACE2可能通過p38 MAPK和NF-κβ途徑調節炎癥細胞募集和炎癥細胞因子釋放，進而延遲腫瘤的生長和轉移。

（三）藥物治療

臨床上干預慢阻肺轉化為肺癌的藥物治療主要用于控制慢阻肺癥狀及有利于病情好轉，常用藥物包括支氣管擴張劑、廣譜抗炎藥物和靶向藥物等。

1、支氣管擴張劑

支氣管擴張劑分為β2受體激動劑和抗膽堿藥物。弘明瑞（噻托溴銨吸入粉霧劑）是長效抗炎堿能藥物，每天只需一次吸入給藥，便可有效治療慢阻肺，特別適用于急性加重高風險患者。

2、廣譜抗炎藥物

臨床上針對改善慢阻肺炎癥反應的廣譜抗炎藥物主要是吸入皮質類固醇（ICS）。但有研究表明，ICS并未有效降低肺癌的發病率，這可能與慢阻肺的致癌作用不能僅通過慢性炎癥的改變來解釋。

長效抗膽堿能藥物（LAMA）＋長效β2受體激動劑（LABA）＋ICS三聯療法可以使中或重度慢阻肺患者加重率降低，改善肺功能，降低肺癌發生率。

3、靶向藥物

（1）磷酸二酯酶4抑制劑

磷酸二酯酶4（PDE4）抑制劑也臨床上針對改善慢阻肺炎癥反應的藥物，可明顯抑制TNF-α的合成和釋放，減少慢阻肺患者的氣道炎癥和支氣管收縮。

（2）IKB激酶抑制劑

IKB激酶（IKK）抑制劑通過抑制NF-κB信號通路抑制TNF-α、IL-8等炎癥因子釋放，有望成為治療慢阻肺的藥物。

（3）酪氨酸激酶抑制劑

部分非小細胞肺癌患者無法手術治療的原因是合并慢阻肺，此類患者預后較差，臨床上主要應用酪氨酸激酶抑制劑等靶向藥物，延長患者生命周期，降低疾病死亡率。

（4）免疫檢查點抑制劑

非小細胞肺癌合并慢阻肺患者對免疫檢查點抑制劑（ICIs）的敏感性高于單純非小細胞肺癌患者，因此臨床上常將ICIs（如PD-1/PD-L1抑制劑）用于非小細胞肺癌合并慢阻肺患者的治療，可以顯著降低非小細胞肺癌患者的死亡率。

（5）新型藥物傳遞系統

研究表明，納米粒、脂質體和樹枝狀大分子等可以逃避黏膜纖毛清除并可以準確到達治療部位發揮作用，在疾病治療中發揮重要作用。

綜上所述，通過認識與慢阻肺和肺癌有關的常見信號通路，希望針對慢阻肺潛在疾病提出有效的治療策略，并且可以降低慢阻肺轉化為肺癌的風險。盡管已經確定了這兩種疾病之間存在一定的聯系，但是用于預防慢阻肺患者發展為肺癌的治療方法仍然有限，而且藥物的多中心臨床研究證據相對缺乏。進一步研究闡明慢阻肺轉化為肺癌的過程及確定分子靶標迫在眉睫，需要挖掘慢阻肺與肺癌之間的分子聯系，針對分子靶標研究開發出靶點藥物，為慢阻肺轉化為肺癌的干預提供預防、篩查和藥物治療等方面的有力支持。

慢阻肺與肺癌具有共同的危險因素，包括煙霧和表觀遺傳變化等，但這些因素是否一定使慢阻肺轉化為肺癌還待進一步的研究。其中，慢性炎癥和氧化應激的增加最可能驅動慢阻肺轉化為肺癌。慢阻肺是一種極其復雜的肺部疾病，轉化為肺癌的分子機制并不是孤立地起作用，而是相互交織在一起。例如，慢性炎癥可導致慢性有絲分裂，并增加內源性DNA損傷和基因突變；氧化劑和抗氧化劑失衡會導致自由基破壞DNA。然而，目前尚不清楚慢阻肺患者肺癌發病率增加的確切機制，但這兩種疾病在分子水平上密切相關。改善慢阻肺患者肺氣腫、氣流受限癥狀，不僅是治療慢阻肺的重要手段，也是防控慢阻肺轉化為肺癌的重要方法，弘明瑞在這些方面都能發揮積極作用。

 

文獻資料

1、2021年更新版《慢性阻塞性肺疾病全球防治創議》（GOLD）

2、《慢性阻塞性肺疾病診療指南（2021年修訂版）》

3、肖靖雨等，慢性阻塞性肺疾病與肺癌在表觀遺傳學上的研究進展，國際遺傳學雜志，2017，40（2）：93～97

4、蔡靜靜等，慢性阻塞性肺疾病與肺癌的相關研究進展，臨床肺科雜志，2017，22（12）：2301～2304

5、鄭杰等，肺癌與慢性阻塞性肺疾病的共病研究進展，國際呼吸雜志，2018，38（18）：1437～1440

6、吳漫等，慢性阻塞性肺疾病合并肺癌的研究進展，中華肺部疾病雜志（電子版），2019，12（5）：646～649

7、周金花等，Treg/Th17在慢性阻塞性肺疾病合并肺癌中的相關研究進展，中華肺癌雜志，2019，22（12）：794～797

8、董凌云等，慢性阻塞性肺疾病患者肺癌高風險篩查的研究進展，國際呼吸雜志，2020，40（2）：141～145

10、周雯敏等，慢性阻塞性肺疾病轉化為肺癌的研究進展，藥學學報，2020，55（7）：1410～1418

11、王婭潔等，肺部微生物組通過炎癥反應介導慢性阻塞性肺疾病轉化為肺癌的研究進展，遺傳，2021，43（1）：30～39

本文綜合整理自南昌弘益藥物研發團隊，歡迎轉發，禁止轉載，轉載授權請聯系0791-88161315.