藥物共晶是藥物多組分晶體的一種重要形式，是指藥物（API）與常溫下為固體的藥學可接受的小分子配體共聚物（CCF）通過氫鍵、范德華力、π-π堆積作用、鹵鍵等非共價鍵作用下以固定的化學計量比結合而成的晶體。共晶可以在不影響藥物內部結構的同時改善藥物的理化性質，特別是提高口服固體制劑藥物的溶解度、溶出速率、生物利用度等，因此引起業內廣泛關注。

一、藥物共晶的本質

共晶，本質上是一種超分子的自組裝系統，是熱力學、動力學、分子間相互作用的結果，分子間的相互作用及空間結合影響網絡超分子的形成，網絡超分子是影響晶體顆粒大小及晶體純度的重要因素。

在共晶體系中，分子間的相互作用力通過氫鍵、范德華鍵、鹵鍵等非共價鍵相互結合。鍵能大、具有方向性特性的氫鍵是共晶研究中的重要作用力，鹵鍵是一種類似于氫鍵的分子間的弱相互作用，是目前晶體研究較多的一種作用力。近年來研究發現共晶之間的分子作用力是通過多種相互作用來維持晶體的平衡。

二、藥物共晶實例

早在1844年和1893年，醌氫醌作為共晶的典型已經被文獻報道，但在30多年前才有較多的報道。目前藥物共晶在修飾活性藥物成分的理化性質方面的應用已經開始獲得關注。

已經上市的藥物也有很多用共晶來研究，如：醋胺酚、布洛芬、阿司匹林、氟比洛胺酚等。而通過文獻進一步查詢發現，可獲得共晶形式的藥物還有咖啡因-檸檬酸、鹽酸氟西汀-鹵素原子、鹽酸丙咪嗪-苯甲酸，卡馬西平-丁二酸、氯唑沙宗-苯甲酸、吲哚美辛-糖精，茶堿-糖精、咖啡因-糖精、磺胺甲嘧啶-糖精、阿司匹林-糖精和卡馬西平-糖精等。

對于藥物的研發和監管分類，共晶具有重要的指導意義。美國食品和藥物管理局（FDA）在2013年發布的指南中將共晶分類為藥物中間體，使藥物共晶在開發過程中需滿足額外的藥品生產管理規范，隨著研究的不斷深入，越來越多的報道指出該分類不利于其自身的發展。在最新發布的《藥物共晶的監管分類》修訂指南草案中，FDA將共晶分類為“溶劑化物的一種特殊情況，其第二組分是非易失性的”。如今，大量共晶藥物被批準上市或正處在臨床試驗階段，如FDA于2015年7月7日提前6周批準的復方新藥Entresto，是沙庫比曲與纈沙坦的共晶，屬血管緊張素受體和腦啡肽酶雙重抑制劑。

三、藥物共晶的形成機理

共晶本質上屬超分子自組裝系統，藥物和共聚物分子在一維空間中相互作用而形成超分子網格，經過一系列堆疊、組裝及排列形成三維晶體結構。形成共晶的非共價相互作用力有氫鍵、π-π堆積作用、范德華力、鹵鍵等，氫鍵本質上是一種靜電相互作用，其鍵能遠大于其他幾種非共價鍵，且具有方向性和飽和性的特征，在共晶形成中占主導地位?；钚运幬铮ˋPI）分子和共聚物（CCF）分子之間存在氫鍵受體和氫鍵供體，就有形成共晶的可能。常見的含有氫鍵供體的基團包括羥基、酰氨基等，含有氫鍵受體的基團包括羰基、吡啶、咪唑等，這些基團通過氫鍵連接后形成“超分子合成子”，共晶間能形成氫鍵超分子合成的類型主要有O…H…O、O—H…N、N…H…O、N—H…N。

雖然共晶多是通過原料藥（API）和共聚物（CCF）之間的氫鍵連接形成的，但隨著科學技術的發展，鹵鍵也成了晶體學中研究較多的一類非共價相互作用。鹵鍵是含有孤對電子的雜原子（N，O，S）與鹵素原子（I，Cl，Br）形成的一種較弱的相互作用力，其中親電鹵素原子作為鹵鍵供體，而雜原子作為親核區在鹵鍵相互作用中為受體。有文獻報道了吡嗪酰胺、利多卡因與含氟化合物的共晶，證明了鹵鍵具有在不改變分子超結構的前提下可改變固體性質的能力。

四、藥物共晶在改善藥物理化性質中的應用

（一）熔點

共晶可應用于修飾藥物熔點。藥物與另一種物質形成共晶后，其分子間的作用力發生改變，故藥物的熔點也發生改變。在50種共晶的熔點中，有超過50%的共晶的熔點處于活性藥物（API）與共聚物（CCF）之間，也有一部分低于活性藥物和共聚物。STANTON等對15個合成的AMG517共晶及原料藥物（API）和共聚物（CCF）的熔點分別進行了測定，發現有10種共晶的熔點處于組成共晶的2種組分熔點之間。差示掃描量熱（DSC）法可表征共晶熔點，通過測量共晶材料發生相轉換時的溫度來獲得熔點信息。金煬等對合成的葛根素-吡乙酰胺共晶進行了DSC表征，發現在葛根素與吡乙酰胺的熔點之間出現了新的吸熱峰，表明有新物質生成，吸熱峰即為共晶的熔點。

（二）引濕性和穩定性

原料藥物在環境濕度較高的情況下會吸附空氣中的水分，造成藥物聚集、膨脹甚至潮解，影響藥物的穩定性。同時，引濕性也是影響國家標準物質研制和使用的重要物理特性。藥物共晶能作為一種降低藥物引濕性的方法，其原因為共晶中藥物和共聚物分子間存在的氫鍵占據了藥物結構中氫鍵形成位點，難以再與水相互作用。如左氧氟沙星在環境條件下無水形式會迅速轉化為半水合物和水合物形式，目前尚無其無水合物的物理化學性質的研究。SHINOZAKI等進行了左氧氟沙星與異丙氨基酚共晶的物理穩定性試驗，表明在高相對濕度條件下，共晶未進行水合作用，有效解決了左氧氟沙星原料藥物的引濕性問題。相比于化學藥物，天然產物活性成分更易受到環境溫度、濕度及自身物理穩定性的影響，故有學者將共晶視為提高天然活性成分藥劑學參數的契機。

（三）溶解度和溶出速率

口服固體制劑藥物在被吸收前必須要經過崩解和溶解，轉化為溶液才能被吸收，若藥物溶解度太低，即使是溶液達到飽和狀態，也無法獲得有效的血藥濃度，故對于溶解度或溶出度存在問題的藥物，藥物共晶能改善其性能。NECHIPADAPPU等合成了FFA與2-氯-4-對硝基苯甲酸（CNB）的共晶，不僅FFA的溶解度增加了2倍，合成的共晶也非常穩定，在水中無任何解離現象。CHILDS等的研究發現，藥物共晶的溶解度與共聚物的選擇有關，當鹽酸氟西汀與苯甲酸共晶時，藥物的溶解度變小，與琥珀酸的共晶溶解度變化不大，而與富馬酸的共晶溶解度顯著提高。因此，在制備共晶時選擇一個合適的共聚物（CCF）才能達到提高藥物溶解度的目的。

五、藥物共晶的篩選和制備

（一）藥物共晶的篩選

關于共晶的篩選，雖從理論上講共聚物的選擇廣泛，但活性藥物（API）和共聚物（CCF）之間以非共價相互作用結合的能力存在差異，故并非所有具備條件的物質都能與藥物形成共晶，若逐一進行嘗試需耗費大量時間和精力，通過傳統篩選方法獲得的共晶產率又較低，需建立有效的共晶篩選方法以提高篩選效率。

據報道，共晶篩選過程正得到改善和簡化。利用晶體工程原理，結合藥物和共聚物分子間的相互作用，充分利用劍橋結構數據庫（CSD）與高通量篩選技術，來選擇邏輯上合理的共聚物，再進行篩選，理論分析與試驗相結合，可大大簡化共晶篩選過程，提高篩選效率。高通量結晶系統篩選法可用于篩選共聚物和溶劑。三元相圖分析法也可用于共晶的篩選，通過繪制原料藥（API）與共聚物（CCF）的三元相圖，可直觀地觀察到共晶的形成區域，相圖的對稱性越高，藥物與共聚物在溶劑中的溶解度差異則越小，形成共晶的范圍就越大。HONG等結合應用溶解度參數繪制共晶相圖，以相圖為前提條件制備出楊梅素-咖啡因的4種共晶。

（二）藥物共晶的制備

藥物共晶的傳統制備方法主要包括溶劑法、機械法、熱合成法等，其中溶劑法最常用，包括溶液蒸發結晶和冷卻結晶。采用溶劑法制備共晶需滿足的條件是，原料藥（API）與共聚物（CCF）之間的相互作用大于每種物質之間的分子相互作用，或大于每種物質與溶劑分子的相互作用，這就要求制備共晶時所用溶劑對原料藥（API）和共聚物（CCF）有近似的溶解度。ZHANG等運用該理論，以乙腈為溶劑，采用溶劑蒸發結晶法制備了布洛芬-異煙酰胺共晶。機械法主要是指研磨法，包括干磨法和溶劑輔助研磨法。研磨法在制備共晶時，依靠的是2種固體物質間分子結構的互補性，常不使用溶劑或在溶劑滴磨時僅用到少量溶劑，符合綠色化學理念。聚合物輔助研磨技術為一種液體輔助研磨的替代方法，能提高共晶的反應速率，同時在機械化學共結晶反應中增加了產物的多樣性。熱合成法包括熔融或膏狀物結晶、熱容擠壓技術等。該方法適用于具有適當熔點的熱穩定化合物，如褪黑素-庚二酸共晶就是通過熔融結晶法得到的。

電噴霧技術屬單步連續制造技術，通過電場力來克服溶劑固有的表面張力，使液體分散成液滴或離子。電噴霧技術誘導共晶形成的原因為發生庫侖裂變過程時，泰勒錐中的高能振動和溶劑快速蒸發，提高了晶體成核和生長的速度。PATIL等通過電噴霧技術探討溶劑性質和共聚物結構對共晶形成的影響，證明了該技術作為共晶合成的探針，可替代傳統共晶篩選方法的技術。對于2種組分不穩定且易分解的共晶系統也多有報道，咖啡因-草酸共晶易受環境高濕度的影響，如EDDLESTON等采用漿液法使咖啡因水合物與草酸水合物轉化為穩定的無水形式共晶，證實漿液法可成為不易在高濕度條件下分解的共晶的通用篩選方法。

六、藥物的共晶與鹽

通常認為共晶與鹽的區別在于是否發生質子轉移，組分間沒有質子轉移的是共晶。

（一）本質差異

共晶和鹽的本質差異在于質子化程度，如何對二者進行區分，FDA在最新修訂的指南中提到，若API和共晶形成體之間ΔpKa（pKa堿的共軛酸-pKa酸）>1，將有大量的質子轉移，造成電離和相對于共晶潛在的成鹽可能性；ΔpKa<1，將有少量質子轉移，復合物應歸為共晶。

（二）理化性質差異

藥物共晶和鹽屬不同固體形態，2種復合物分子間相互作用形式不同，對結構的晶格產生的影響也不同，故其性能存在一定差異，質子在組成多組分體系物質中的作用可直接影響其理化性質，如溶解度、穩定性。成鹽和共晶均能提高藥物的溶解度，但二者的溶解度有時也有差異。共晶在溶液中的原料藥以分子狀態存在，而鹽則由于發生了質子轉移，活性藥物成分在溶液中以離子形式存在，故鹽的溶解度常高于共晶。關于同種藥物的共晶和鹽的穩定性差異研究較少，從熔點對藥物穩定性的影響來說，鹽的穩定性可能大于共晶，因為大部分共晶的熔點介于活性藥物和共聚物之間，而成鹽后的藥物熔點多比原藥物成分的熔點高，但還需考慮其他因素對藥物穩定性的影響，如吸濕性和分解性。對于一些吸濕性較強、易與水發生相互作用的原料藥物，形成共晶后能保護藥物分子不受水分子的攻擊，故穩定性較好，而成鹽后的藥物常易受水分子的影響導致穩定性差。

（三）鑒別技術

單晶X射線衍射是判斷是否發生質子轉移或形成氫鍵最常用的方法，可獲得被測樣品的全部三維信息，包括鍵長、鍵角、分子在晶體中的堆積方式。MEKALA等采用單晶X射線衍射法測定了2-氨基-4，6-二甲基嘧啶與沒食子酸形成的復合物性質，在二羧酸的羧基陰離子上通常有2個相似的C—O距離，對于中性羧酸，C—O鍵長有明顯不同，通過比較長鍵和短鍵鍵長的差異來判斷是否發生了質子轉移。若DC—O幾乎無差異（ΔDC—O<0.03?），表明有質子轉移發生，復合物為鹽的可能性更大；若DC—O有較大差異（ΔDC—O>0.08?），說明此時的藥物明顯未發生質子化。

振動光譜如紅外光譜和拉曼光譜可用來鑒別共晶和鹽在分子水平上的差異，二者的結合互補可促進藥物分子結構研究的進一步深入，以此來探索分子間氫鍵的相互作用，振動光譜的能量是量子化的，用來鑒別共晶和鹽時需結合密度泛函理論的量子化學原理計算。拉曼光譜和紅外振動光譜是鑒別活性藥物多態性的有效方法，在區分藥物共晶和鹽方面潛力巨大。ALI等利用拉曼光譜和紅外光譜，結合量子化學計算和單晶數據分析，研究了吲哚美辛共晶和吲哚美辛鹽在固態下的氫鍵模式和強度，在吲哚美辛和糖精復合物的拉曼光譜中，相對于原料藥，在兩個不同波數處出現了2個新的ν波段，是判斷共晶形成的標志，這為樣品的在線檢測奠定了基礎。同時，觀察到吲哚美辛和2-氨基-5-甲基吡啶紅外光譜中OH氫鍵和羧酸二聚帶由于失去質子而消失，故確認鹽的形成。

固態核磁共振法用于部分難以制備單晶的樣品更具優勢，通過檢測固體材料中原子核的共振峰強度來推斷核周圍的環境狀態，同種藥物分子的不同固體形態之間，相同原子的化學環境不同而表現為化學位移的差異。若復合物與原料藥的化學位移差異不明顯，表明無質子轉移發生，復合物為共晶；反之，表明發生了質子轉移，復合物為鹽。

 傳統提高藥物溶解度的方法是成鹽，但對于很弱的堿（pKa<4）則不可行，此時的鹽酸鹽易歧化，弱電離或中性化合物對鹽的形成能力有限，故藥物共晶可作為一種可替代鹽的方法來改善某些不能成鹽藥物的水溶性。氟康唑為堿性極弱的堿，其共軛酸的pKa值為1.76，這限制了其成鹽能力，故為了改善氟康唑在溶解度方面的缺陷，有研究報道了它的共晶。

七、藥物的共晶與溶劑化物

共晶與溶劑化物的區別在于共晶形成物在室溫下的物理狀態，固態的是共晶。

八、藥物共晶研究的技術指導原則

隨著對晶型藥物研究的深入，FDA和EMA已發布關于共晶藥物研究的指導原則， 2020年版《中國藥典》中也收載了共晶的定義和評價方法的說明，但與FDA和EMA指導原則比較內容還比較少。

（一）FDA指導原則

FDA先后于2013年、2016年分別發布了關于藥物共晶監管分類的指導原則及其修訂版，最終于2018年2月發布了《工業指南：藥物共晶的監管分類》（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry）最終版，該指南中將共晶定義為：共晶是在同一晶格內由兩個或多個不同分子組成的結晶材料，一般來說是活性成分（API）和共晶形態（共晶物，CCF）。

共晶與鹽的顯著區別是，共晶不像鹽，共同存在于共晶晶格內的組分具有既定的非離子型化學計量相互作用，即共晶晶格內的共晶組分處于中性狀態而不是以離子形式產生相互作用，而鹽是指通過金屬或類似金屬的自由基代替酸的部分或全部酸性氫而產生的化合物，屬于離子或電價結晶化合物。此外，共晶也不同于多晶型。多晶型是指同一API的不同結晶形式，不同的多晶型被認為是相同的API。多晶型包括晶格中以不同的排列方式或分子構型存在的單組分的晶體、無定形或多組分相（如溶劑化物和水合物）。共晶與溶劑化物更為類似，兩者在一個晶格中均含有一個以上的組分。從理化和注冊角度來說，共晶可以看作是一種特殊的溶劑化物和水合物，這里的第二種組份（共晶物），它不能是溶劑（包括水），并且通常是不揮發性的。從法規角度看，含有共晶的藥品被認為是類同于API的一個新晶型。由兩個或兩個以上API組成的共晶（含有或不含額外的非活性共晶物）可被視為固定劑量組合的產品，而非新的API。

對于包含共晶形式的NDA和ANDA，申請人需要提交適當的數據支持以下內容：

1、提供證據證明API和共晶物兩者存在于單元晶格中。

2、如果藥物和共晶配體均具有可電離的官能團，要證明共有于共晶中的藥物和配體之間的相互作用為非離子化相互作用?？蓞⒄杖缦聸Q策：一般來說，如果API和配體的△pKa[pKa（共軛酸的堿）-pKa（酸）]≥1，將有大量的質子轉移，此時離子化和成鹽的可能性大于共晶。如果△pKa<1，將只有少量的質子轉移。如果滿足該標準，則API-配體實體可歸類為共晶。然而，如果申請人認為依據pKa相對差值不能預測該固體是鹽或共晶，則需使用光譜分析和其他正交方法來提供相反的證據。

3、確保在到達藥理活性位點之前API能從其共晶形式中大幅離解出來。鑒于API與其配體相互作用的數量級類似于溶劑化物中API與溶劑的相互作用，通常認為基于溶出度和或溶解性的體外評估足以證明API在到達藥理活性位點之前與其配體的解離。

對于滿足以上條件的共晶，對其進行表征和釋放測試的類型和程度，應足以確保API的認定、劑量、質量和純度。

（二）EMA指導原則

EMA 2015年發布了針對共晶的反饋文件Reflection paper on the use of cocrystals of active substances in medicinal products，用于指導藥物共晶的研究。該文件介紹了共晶的定義、共晶與其他固體形態的區別以及申報時的監管分類，與FDA指導原則的核心內容基本一致。與FDA指導原則不同，EMA文件中對部分易混淆的細節問題做了詳細的討論，例如：

1、關于共晶與鹽的區別

FDA指導原則中認為，共晶與鹽的區別在于共晶中各組分均為中性狀態，且組分間的相互作用力為非離子鍵；而EMA文件認為，共晶與鹽的區別在于，在鹽中各組分主要基于離子配對排列在晶格中，而在共晶中，都是通過較弱的相互作用組裝而成的，例如氫鍵、π-π堆積或范德華力相互作用，共晶中的組分既可以是中性狀態，也可以是酸性或堿性狀態。

2、關于組分間形成共晶或鹽的判定

FDA指導原則建議通過API和配體的△pKa[pKa（堿）-pKa（酸）]進行判定；EMA文件認為通過△pKa不能精確地進行判定，需要利用光譜學工具進行判定。

3、關于共晶配體

EMA文件中規定共晶配體必須是藥學上是可接受的，安全和質量必須得到保證。如果以前沒有在EU/EEA范圍內的藥品中使用過，應說明理由。應作為新輔料對待，例如應提供相應的毒理學數據。

4、關于兩個或多個API組成的共晶的注冊分類

FDA指導原則將這類共晶全部歸為復方制劑。EMA文件中同樣規定這類共晶應按復方制劑進行申報，同時還規定，共晶中各組分的化學計量比直接決定各組分的劑量比，故其化學計量比不需要滿足等摩爾，但必須符合合理的劑量比例。同時，還應充分考慮共晶對各單一組分生物利用度的影響。通常，這類共晶申報時需要符合所有復方制劑的相關要求，比如，需要明確標出共晶中每個組分的用量而非僅僅給出共晶的用量。此外，如果共晶中的某一組分與歐盟已批準的藥品相比具有更多的治療效果，可將其視為新藥。

九、共晶藥物的理化性質

（一）熔點

藥物共晶在藥物晶格中引入了另一組分，其熔點與單獨兩組分相比會有所變化，一般介于藥物和配體的熔點之間或是低于兩者，高于兩者熔點的情況較少出現。對于熱不穩定的藥物，形成共晶可提高藥物的熔點而有效避免其在某些制劑工藝（如熱熔擠出）受熱過程中發生降解，也為這類藥物提供了更多的制劑工藝選擇。

（二）溶解度

共晶的形成改變了藥物原有分子排列和晶格堆積方式，使得藥物與溶劑發生溶劑化時的相互作用發生了改變。此外，共晶溶解后，共晶形成物可能會影響藥物-溶劑相互作用或改變溶劑的性質而改善藥物的溶解度。將難溶性藥物制備成共晶是改善其水溶性的有效途徑之一。藥物在溶出介質中的溶解度會顯著影響其溶出度，因此，設計共晶時需密切關注其在溶出介質中的溶解度。共晶在溶出介質中的溶解度會受介質中的添加物（如溶液的pH、配體性質、加入表面活性劑等）的影響。如果共晶組分在溶液中能夠電離，那么共晶在溶液中的溶解度具有pH依賴性。

在研究共晶的溶解度時，如果測定的是藥物的平衡狀態的濃度，可能會忽略藥物在溶解過程中發生的晶型轉變。因此，正確地測定共晶物的溶解度的方法應該是將過量的共晶粉末加入介質中，并與不同的時間點取樣，繪制藥物濃度-時間曲線。

（三）溶出度

根據Noyes-Whitney溶出方程，藥物的溶出速度（DR）公式為DR=AD/h（Cs-Xd/V），其中A為藥物表面積，D為擴散系數，h為擴散層厚度，Cs為停滯層的藥物濃度，Xd是藥物在t時的溶出量，V是溶出介質體積。藥物的溶出速率隨表面積的增加而增大，而表面積與藥物的粒徑大小和被介質潤濕的能力有關。共晶改變了分子間的連接和堆積方式，降低了原藥物的晶格能，使溶質的溶解過程更容易，溶出速率提高；另一方面，不同制備方法會導致共晶粒子表面結構、形態、粒子大小不同，使共晶更易于潤濕，粒徑更小，會加速溶出。然而，有時共晶中的某組分的溶出也可能低于原藥物，研究時應注意比較并進行說明。

（四）穩定性

通常水分可能會引起藥物發生固體形態的改變，共晶穩定性考察時應考察其吸濕性。藥物吸收水分的程度取決于藥物的理化性質與環境濕度。當藥物分子與空氣中的水分形成氫鍵或產生分子間作用力時，則易呈現吸濕現象。有些藥物共晶后吸濕性降低，可能是藥物分子和CCF形成了氫鍵，導致其結構中能夠形成氫鍵的基團被占用，從而難以再與水分子相互作用，因此制備成共晶后吸濕性下降，此外形成共晶后固體粉末表面的性質（如孔隙率、比表面積等參數）發生了改變，使得粉末直接接觸的水減少，也可能導致共晶吸濕性降低。

設計共晶時應對共晶的化學穩定性進行研究，考察條件可以為高溫、高濕、光照、高溫高濕等，并采用合適的有關物質方法進行考察。

例如：卡馬西平與氫氯噻嗪在形成共晶后，在高溫、高濕、光照條件下進行穩定性考察。結果顯示，共晶與原料藥相比，在高溫、高濕條件下穩定性沒有發生變化?？R西平、氫氯噻嗪在光照的條件下不穩定，但是兩者結合形成共晶后，卡馬西平與氫氯噻嗪的穩定性均有小幅度的提高。

（五）生物利用度

藥物的吸收除與本身的滲透性有關外，還與藥物的溶解度有關，某些難溶性藥物由于其結構特殊，成鹽困難，故可嘗試通過與合適的共晶配體形成共晶來改善溶解度和溶出度，進而提高生物利用度。

（六）機械性質

共晶的形成常伴隨著晶形（晶習）的變化，晶形不同，會引起藥物密度、機械加工性能、粒子流動性、聚合性和混合性等的差異，這些性質會影響制劑工藝的選擇。

十、藥物共晶的表征方法

（一）X射線衍射法

X射線衍射法（XRD）是一種能夠檢測樣品的三維立體結構（含手性、晶型、結晶水或結晶溶劑）或成分（主成分及雜質成分、晶型種類及含量）的分析方法。

單晶X射線衍射法（SXRD）的檢測對象為一顆晶體，是確定晶體結構最準確、最權威的方法。

粉末X射線衍射法（PXRD）的檢測對象為眾多隨機取向的微小顆粒，它們可以是晶體或非晶體等固體樣品，共晶物與物理混合物的粉末X射線衍射圖譜間存在差異。根據檢測要求和檢測對象、檢測結果的不同需求可選擇適應的方法。

拉莫三嗪-鄰苯二甲酰亞胺共晶的單晶衍射分析結果表明，該晶體的空間群為p21/c1，其不對稱單元由一個拉莫三嗪和一個鄰苯二甲酰亞胺組成。在晶體中，堿性超分子單位是兩個拉莫三嗪分子通過氫鍵N1—H?N2連接形成的氨基吡啶二聚體。二聚體中一個拉莫三嗪通過N1—H1?O1與鄰苯二甲酰亞胺間形成氫鍵，另一個拉莫三嗪的N3原子通過N3—H3?O1與鄰苯二甲酰亞胺的O1原子形成氫鍵，導致O1原子成為雙質子受體。與O1相反，另一個鄰苯二甲酰亞胺的O2 原子通過氫鍵O2?H3B—N3 連接拉莫三嗪的N3原子。鄰苯二甲酰亞胺的N6原子通過與拉莫三嗪的N4原子形成氫鍵N4?H6A—N6 進行連接。

經粉末X射線衍射法檢測，羅沙司他-肉桂酰胺共晶在6.22、10.46、14.57、25.30 ± 0.2°等處出現新的特征峰，與羅沙司他、煙酰胺的晶型不同。

（二）熱重法

熱重法（TG）可以區分樣品中所含的水分是吸附水（或吸附溶劑）還是結晶水（或結晶溶劑），并根據熱重曲線中的失重率可計算出所含結晶水（或結晶溶劑）的分子比例。

沒食子酸甲酯起始失重溫度為206℃，到298℃時失重78.7%；原料藥卡馬西平在196℃開始失重，到265℃時失重96.8%，共晶在186℃開始失重，到260℃失重96.5%，說明共晶在186℃之前較為穩定。

（三）紅外光譜

紅外光譜法（IR）可對共晶樣品進行定性分析，當組分通過氫鍵等化學鍵形成共晶后，其化學鍵吸收峰會發生相應偏移，據此判斷是否形成共晶。

來那度胺中1702cm-1歸屬于C=O的伸縮振動峰，向低頻方向移動至1676cm-1，這是由于氫鍵共軛效應的存在，使其振動頻率降低；煙酰胺中1682cm-1歸屬于C=O的伸縮振動峰，向高頻方向移動至1704cm-1?？芍獊砟嵌劝泛蜔燉０分g存在C=O?N=H氫鍵相互作用，表明它們之間能形成共晶。

（四）拉曼光譜

拉曼光譜法是以拉曼效應為基礎研究分子振動的一種方法，主要用來監測分子和光相互作用產生的散射光和頻率，與紅外光譜源于偶極矩變化不同，拉曼光譜源于極化率變化，可用于研究非極性基團和對稱性振動，有時紅外吸收不明顯的非極性基團在拉曼光譜中往往很明顯。

在吡嗪酰胺與2,5-雙羥基苯甲酸物理混合778、1453cm-1的位置存在一個由吡嗪酰胺和2,5-雙羥基苯甲酸共同峰位疊加所造成的特征峰，但是在形成共晶之后該特征峰卻幾乎消失不見。因此，能夠初步判斷氫鍵作用使得共晶體的形成導致其空間結構發生改變不同與原料藥使得其光譜特征與原料藥不同。另外還有一些明顯的差異，例如物理混合物中1303、1348、1386cm-1處的特征峰在共晶體光譜中沒有出現，但是該位置附近1322cm-1處僅出現一個特征峰。

（五）核磁共振波譜

根據核磁共振波譜圖上共振峰的位置、強度和精細結構可判斷共晶中碳原子和氫原子的化學環境，根據特征峰的位移可分析API與CCF分子間作用力，判斷是否形成共晶。

羅沙司他-肉桂酰胺共晶的核磁共振氫譜顯示沒有發生質子轉移，證明了形成的是共晶而非成鹽；通過核磁共振氫譜分析，計算出共晶分子中API和CCF的摩爾比是1:1。

（六）掃描電鏡法

共晶的晶形（晶習）不同，會引起藥物密度、機械加工性能、粒子流動性、聚合性和混合性等的差異，這些性質會影響制劑工藝的選擇。

柚皮素（NAR）、煙酰胺（NCT）以及柚皮素-煙酰胺（NAR-NCT）共晶的掃描電鏡（SEM）表明，制得的NAR-NCT共晶的外觀與NAR和NCT明顯不同，在放大2000倍下，NAR（A）為板狀晶體，NCT（B）為棒狀晶體，NAR-NCT（C）共晶為粒狀的晶體，具有明顯的形成共晶的特征。

十一、多晶型現象

大部分多晶型均見于單組分藥物，多組分藥物的多晶型相對較少。有研究認為，多組分藥物比單組分藥物更不易形成多晶型。但后續研究中有越來越多的共晶在制備過程中意外地得到了多晶型，如水楊酰胺和乙二酸的共晶具有2種多晶型，非甾體抗炎藥物氟比洛芬與脯氨酸的共晶得到了2種具有相同分子結構但內部相互作用方式不同的多晶型。某種化學藥物晶體結構不同時，其理化性質如熔點、溶解度等也存在差異，故有關藥物共晶多晶型的研究對于篩選優良性質的藥物形式具有重要意義，是確保藥物質量和臨床生物利用度的重要環節。

藥物共晶多晶型的類別主要有合成子多晶型、堆積多晶型、構象多晶型、互變異構多晶型。較常見的為合成子多晶型，主要是由于共晶的分子間相互作用力的不同形成的，當活性藥物（API）與共聚物（CCF）間存在多個氫鍵供體和受體時，可能會使2種藥物共晶間存在多種可能的氫鍵連接方式，形成合成子多晶型。由于分子排列方式的不同，導致晶體結構不同而形成的多晶型為堆積多晶型。如肖田田等研究發現了煙酰胺和庚二酸共晶的2種不同構象的共晶體，其中晶型1屬三斜晶系，每層通過氫鍵連接的2個分子在同一個平面上組成堆積結構；晶型2屬正交晶系，兩對煙酰胺和庚二酸分子與另外2對分子邊對面堆積，形成魚骨狀結構，因此該共晶的兩個多晶型屬堆積多晶型。構象多晶型是指由于活性藥物（API）成分和共聚物（CCF）具有構象異構體而導致的具有不同結構的晶體。通常共晶的多晶型是在共晶的篩選過程中被意外發現的，迄今尚無科學的篩選系統，但可通過改變傳統共晶制備條件來增加多晶型共晶的生成概率，如在溶液結晶法制備共晶時，可使用不同極性的溶劑增加獲得共晶的多晶型的可能性。聚合物誘導的異核化提供了一種從單一溶劑中獲得不同成核條件的方法，為發現共晶的多晶型提供了參考。

十二、藥物共晶類專利申請

獲得具有優異性能的高品質藥物是研發人員不斷追求的目標，除了發現新化合物，還可以通過對已知藥物進行深入細致的研究，改善其理化性質，從而充分發揮其藥用價值，共晶藥物的研究就是一個藥物研發的切入點。藥物共晶中的有效成分通常是已知化合物，如何在已知化合物的基礎上既有效地規避現有專利，又恰當地保護發明的技術貢獻，這對共晶專利的撰寫提出了更高的要求。通過分析國內外藥物共晶類專利，對該類專利申請文件的撰寫提出以下建議：

（一）明確共晶的定義

在申請文件中應當明確共晶的定義，將其與藥物的鹽或溶劑化物區分開來，說明書中應當提供XRPD圖譜等盡量多的結構表征數據，并清楚記載實驗方法和實驗結果，足以證明共晶的生成及其實現的技術。

（二）技術方案具有創造性

為了證明發明具備創造性，在撰寫藥物共晶類專利申請文件時要注意：

1、充分說明現有技術狀況，客觀描述現有技術中存在的問題。

2、明確描述發明采用的與現有技術不同的關鍵技術手段，必要時可以提供證據證明共晶在設計原理或結合方式上與現有技術的區別。

3、注重描述發明帶來的技術效果尤其是相比于現有技術的效果差異，而且對技術效果的描述應當盡量全面，使得當創造性受到質疑時，補交的實驗數據亦能滿足發明專利審查指南的要求。

4、應當建立理化性質與產業中的技術問題之間的聯系，以說明共晶在產業中的利用價值。

5、除關注藥物共晶的溶解度、溶出速率、穩定性、生物利用度等常見理化性質的技術效果外，還應關注藥物共晶的其他理化性質，從而有利于證明發明專利產生了預料不到的技術效果，確立發明專利的創造性。

（三）注重權力要求的撰寫

在撰寫權力要求時應注意適當概括，尤其是采用表征參數特征進行限定的權力要求，組分的摩爾比也應當在實施例的基礎上進行合理限定，同時應注重分層次概括，為審查過程中的修改提供足夠的證據。

十三、展望

共晶由于其性能優勢及有利于專利保護的特點，在制藥領域已獲得廣泛認可，現如今越來越多的活性藥物被設計成為共晶，以改善藥物的性能，提高其穩定性和生物利用度。雖然對共晶的溶解度、穩定性、生物利用度等性質已有全面認識，但眾多產物某些性質缺陷的問題仍未能攻破，同時傳統的篩選方法效率較低，導致理論上可行的共晶藥物在實際合成過程中很難獲得，故共晶篩選工作不能僅限于傳統單一的方法。隨著科學技術的深入發展，僅研究某種藥物共晶的合成、理化性質鑒別、結構鑒定已不能滿足當前需要。未來藥物共晶的研究將朝著更廣闊的方向探索，如共晶與鹽的鑒別技術。此外，共晶的多晶型現象也逐漸受到重視，多個晶型中一般會存在穩態晶型和亞穩態晶型，研究共晶的多晶型，篩選出藥物具有更好性能的晶型，是在藥物共晶優化其理化性質的基礎上，將其改善原料藥性能的作用發揮到極致。同時，目前多數共晶的獲得還僅局限于試驗條件下，上市的共晶藥物或與劑型相結合的藥物共晶研究相對較少，這是未來的研究方向。此外，除了共晶概念、理化性質和表征方法等外，還需要繼續研究共晶的設計、共晶的形成機理、共晶的構效關系、共晶的工業化生產等問題。

同時，也希望國內關于藥物共晶研究的相關技術指導原則能夠逐步完善，以推動共晶藥物研究的快速發展。

 

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