獲益是與藥物相關，對目標人群產生的任何預期有益影響，如消除現有疾病狀態、預防負面的健康后果、提高用藥便利性或依從性等。

風險是指與藥物相關的不良事件和其他不利影響，如對患者健康、公共衛生或環境等的不良影響。

獲益-風險評估是根據藥物顯示的獲益與風險，針對擬定適應癥判定其預期獲益是否大于潛在風險，并做出決策。獲益-風險評估貫徹于藥物的全生命周期中，是藥物臨床研發、上市注冊和上市后監管決策的重要步驟。

藥物研發中獲益-風險評估計劃的目標是通過科學合理的設計，減少獲益-風險評估重要的不確定性，建立完整的獲益-風險概貌，指導藥物研發。

作為上市申請資料的一部分，申請人需提交藥物獲益和風險的總結，包括在說明書規定的條件下獲益超過風險的依據。 藥物的獲益-風險評估作為監管決策的關鍵過程，最終決定其是否被批準，必須確保批準的藥物在其說明書規定或建議的條件下安全、有效，在擬申請的適應癥中藥物的獲益超過風險，方可獲準上市。

美國食品藥品監督管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、日本獨立行政法人醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）等監管機構以及國際人用藥品注冊技術協調會（ICH）先后發布了藥物獲益-風險評估技術指南。

2022年11月8日，我國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）發布了《新藥獲益-風險評估技術指導原則（征求意見稿》（以下簡稱《征求意見稿）》，公開征求意見?！墩髑笠庖姼濉愤m用于化學藥物和治療用生物制品臨床研發和上市申請的獲益-風險評估?！墩髑笠庖姼濉分饕獌热莅ǐ@益-風險評估總體考慮，上市申請中獲益-風險評估框架、重要考慮要素，臨床研發中的獲益-風險評估計劃以及其他需要關注的問題等，充分體現以患者為中心、以臨床價值為導向、以滿足臨床需求為目標的藥物研發宗旨。

獲益-風險評估框架是一種相對結構化的定性方法?！墩髑笠庖姼濉分赋?，新藥上市申請和溝通交流中建議使用獲益-風險評估框架進行評估。如果藥物申請多個適應癥，建議考慮分開對每個擬申請適應癥單獨進行獲益-風險評估。獲益-風險評估中的重要考慮要素包括治療背景、獲益、風險和風險管理、不確定性對獲益-風險評估的影響、獲益-風險結論等。

《征求意見稿》提出，臨床研發中，制定獲益-風險評估計劃有助于收集臨床試驗數據和其他支持信息，包括盡早識別藥物最重要的預期獲益和潛在風險，對其進行評估。申請人應在臨床研發中與監管機構保持密切溝通，尤其在Ⅱ期臨床試驗結束后Ⅲ期臨床試驗開展前。

獲益-風險評估不會隨藥物上市結束。對此，《征求意見稿》指出，上市后可能出現新的安全性信號，特別是臨床試驗中未觀察到的罕見不良事件。新信號的出現可能需重新審查已上市藥物的獲益-風險狀況，采取相應的監管決策，例如增加、修改或刪除風險控制措施、修訂說明書（包括增加、修改或刪除安全性信息）、啟動上市后研究甚至撤市等。

對于監管機構，藥品上市注冊申請的評價標準是安全、有效、質量可控，綜合評價的終點則是整體獲益大于風險。當然,獲益-風險評估不僅用于新藥的上市評價，也存在于藥物的全生命周期管理。獲益與風險的評估，由于是不同維度不同指標之間的結果的比較，常常難以通過直接對比得出結論，因而藥物研發或監管各方一直在探討科學、合理、可行的獲益-風險評估方法。在過去的二十多年中，藥品獲益-風險評估的方法發生了轉變，從一個非結構化的、主觀的、不一致的過程轉變為一個更結構化的、客觀的過程。目前，獲益-風險評估方法主要分定性和定量兩類。通常經過科學的定性的獲益-風險評估方法對數據進行整理，結論較為明晰。對于通常不超過10%的情形，如復雜或創新程度高的藥物，其獲益-風險評估中存在許多不確定點，此時需要使用定量方法進行獲益-風險評估。對于研發方和監管機構，獲益-風險評估的方法選擇可能有所不同。

從定性及定量獲益-風險評估的兩個方面，了解不同監管機構對藥物上市注冊申請評價過程中的獲益-風險評估方法，對于藥物的研發、注冊申請、全生命周期管理等具有重要意義。

一、藥物獲益-風險的定性評估

替諾福韋是一種核苷類抗乙肝病毒藥物，其藥效作用明顯、不易產生耐藥，但它不易通過生物膜，導致口服生物利用度差、組織分布系數低，并且具有一定的腎毒性。富馬酸替諾福韋二吡呋酯（TDF）一定程度上改善了上述問題，但其在血漿中還是難以維持足夠濃度，具有腎毒性、骨質疏松、脂肪代謝障礙等安全性風險。之后研發出的富馬酸丙酚替諾福韋（TAF）在血漿中穩定，不易被酯酶水解，被吸收進入細胞內立即轉化為替諾福韋而發揮藥效，從而大幅降低了使用劑量和血漿藥物濃度，提高了細胞內藥物濃度，在保持藥效的同時，降低了不良反應。TAF在2016年至2018年期間分別獲得FDA、PMDA、EMA和NMPA的上市許可。

查詢TAF在上述監管機構獲批上市的審評報告，均以定性方法進行獲益-風險評估。故以TAF為例，對比上述監管機構定性獲益-風險評估方法。

（一）FDA定性獲益-風險評估方法

為了提高獲益-風險評估透明度、進一步探索獲益-風險評估工具、改進現行的獲益-風險評估框架，FDA于2009年開始一項獲益-風險評估計劃，擬開發一種結構化的藥物獲益-風險評估方法，以作為藥品評價模板，還可作為解釋FDA監管決策的依據。2010年，FDA與業界開始討論重新授權《處方藥使用者付費法案》（The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA），結構化的獲益-風險評估方法是討論要點之一。在《PDUFA Ⅴ實施計劃草案（2013-2017財年）》和《PDUFA Ⅳ實施計劃草案（2018-2022財年）》中，均形成了藥品監管決策中的獲益-風險評估相關文件。

通過該項目，FDA形成了結構化的獲益-風險評估工具，即獲益-風險評估框架表，主要圍繞疾病背景分析、目前治療選擇、獲益、風險及風險管理4個方面的證據和不確定點進行評估得出結論，并將其作為決策工具應用在2019年6月公開征求意見的新綜合審評模板中。與此同時，FDA公布了使用新模板審評的藥物DOVATO的綜合審評報告?？梢?，其篇幅較先前的多學科審評報告明顯縮短：第1部分主要內容為獲益-風險評估，以獲益-風險評估框架表的形式開展，與原多學科審評報告中的框架表基本相同，只是將風險與風險管理內容納為同一部分；第2部分主體內容為綜合審評，對獲益-風險和治療性個體化（例如,特殊人群、藥物相互作用）的證據進行簡潔、綜合和重點分析，并以審評團隊認為與決策過程相關的跨學科方式強調重點問題；第3部分附錄則呈現了關鍵數據及重要評價?？梢娦戮C合審評模板整體圍繞獲益-風險評價展開，體現出獲益-風險評價過程即監管決策過程的思路。

在TAF的獲益-風險框架表中，疾病背景分析主要從慢性乙型病毒性肝炎（chronic viral hepatitis B，CHB）的流行病學、嚴重不良預后、龐大患者人群、疾病分期及各期特征等方面進行；目前治療選擇包括FDA已批準的CHB治療藥物，并描述了CHB的治療目標；獲益則主要從TAF的兩項臨床研究有效性結果中體現，這兩項研究為TDF作為陽性對照的非劣效研究，分別在e抗原陽性和e抗原陰性的患者中進行，比較乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus deoxyribonucleic acid，HBV DNA）抑制、谷丙轉氨酶（glutamic-pyruvic transaminase，GPT）水平恢復正常、重要血清學終點；風險和風險管理方面，主要分析了TAF臨床研究中的安全性數據，并指出說明書是重要的風險管理措施之一，另外，眼相關不良事件將在上市后繼續進行評估，TAF相關的胰腺炎被納入上市后藥物警戒。最終得出結論，TAF具有可管理的安全性概況，可作為CHB的核苷酸藥物治療選擇，其臨床試驗還在進行中，隨著更長時間的數據出現，其安全性和有效性特征可能會更加清晰。

（二）歐盟EMA定性獲益-風險評估方法

2009年歐盟EMA與高校的決策理論專家合作，開始一項為期3年的獲益-風險方法學項目（benefit-risk methodology project）。2012年該項目發布的《工作包4：獲益風險工具和過程報告》中推薦了EMA認可的獲益-風險評估工具，包括：PrOACT-URL模型（problem, objectives, alternatives, consequences, trade-off, uncertainly, risk tolerance, and linked decisions）、效應表（effects table）、多準則決策分析（multicriteria decision analysis, MCDA）、圖形展示（graphical displays）。

EMA發布了新的審評報告模板，新模板中的效應表被用于所有新藥上市注冊申請和擴展適應癥申請的獲益-風險評估，EMA認為其是促進藥品獲益-風險評估的最合適和可獲得的工具。

EMA審評報告模板中獲益-風險評估章節由八部分組成，分別為：治療學背景（疾病、可獲得治療和未被滿足的臨床需求、關鍵臨床試驗設計）、有利效應、有利效應的不確定點和限制、不利效應、不利效應的不確定點和限制、效應表（展示有利效應和不利效應的具體數據）、獲益-風險評估和討論（有利和不利效應的重要性、二者平衡、獲益-風險平衡的其他考量因素）、結論。效應表在FDA的獲益-風險會議文件中被認為是一種定量分析方法，但其定量主要體現在對臨床研究數據的結構化展示，提高了決策的一致性和清晰度，但EMA審評報告模板中效應表僅作為其中一個步驟，最終獲益-風險平衡以及得出結論仍是結合八個部分做出的定性分析。

本文以TAF為例對EMA的相關定性分析進行闡述，有利效應方面，主要從TAF較TDF在藥代特性、安全性方面的優勢，以及有效性方面的非劣效進行說明。有利效應的不確定點和局限包括對不同病毒合并感染、合并用藥、不同種族患者等缺失數據的分析。不利效應中，TAF組骨和腎毒性具有優勢，其他安全性方面相似。不利效應的不確定點和限制中分析了TAF安全性數據中實驗室獲益與相關臨床獲益匹配程度、重要安全性風險及其對合并用藥、特殊人群用藥等的提示。效應表中列出了11個方面內容，其中有利效應5條：乙型肝炎病毒e抗原（hepatitis B virus e antigen, HBeAg）陰性患者中48周HBV DNA<29 U/mL的比例、HBeAg陰性患者中48周GPT正常的比例、HBeAg陽性患者中48周HBV DNA<29 U/mL的比例、HBeAg陽性患者中48周GPT正常的比例、不同HBV基因型患者48周HBV DNA<29 U/mL的比例；不利效應6條：GPT>3倍正常范圍上限且總膽固醇>2倍正常范圍上限、GPT升高>2倍基線且>10倍正常范圍上限、GPT復燃，以及48周骨質、腎和血脂影響。獲益風險平衡中簡要總結了TAF相較TDF的安全有效性概要。結論為TAF整體獲益風險平衡為積極的。

可以看到，雖形式不同，但EMA和FDA的獲益-風險評估都強調結構化，為結合疾病背景、臨床需求以及產品獲益、風險特點，綜合考量做出的判斷。

（三）日本PMDA定性獲益-風險評估方法

2008年日本PMDA發布《新藥審評過程中審評人員應考慮要點》，其中的審評流程圖表明，有效性評價與相對獲益的風險評價分兩部分進行，需結合適應癥嚴重/罕見程度及臨床需求進行綜合評估。有效性評價分為評估境外數據是否符合PMDA標準以及有效性數據評價，相對獲益的風險評估分為不良事件的臨床應對措施以及相比獲益來說風險的可接受度兩部分。

在PMDA對TAF的審評報告中，獲益-風險評估相關內容包括：TAF在CHB患者中的療效和安全性與TDF相似，與包括TDF在內的核苷類藥物一樣，提供了一種新的治療選擇。然而，盡管申請人對TAF與TDF對骨和腎功能的影響進行了有益的解釋，仍應在注意事項中將TAF對骨骼和腎的影響提出建議，因為：①其臨床意義（同時考慮長期預后）尚不明確；②也能看到TAF影響骨和腎功能參數。此外，研究數據顯示TAF在對基線具有拉米夫定、恩替卡韋或阿德福韋酯耐藥突變的患者中有療效降低的趨勢。根據上述審評情況，PMDA得出結論，批準TAF上市。

由此可見，PMDA雖無結構化的獲益-風險評估方法，審評報告中也無單獨章節描述獲益-風險評估內容。但其在評價過程中體現了結合臨床需求，綜合考量獲益和風險，特別是關注相比獲益來說的風險可接受程度的獲益-風險評估理念。

（四）中國NMPA定性獲益-風險評估方法

2021年1月，NMPA藥品審評中心（Center for Drug Evaluation，CDE）內部印發執行的《化藥及生物制品上市申請臨床專業審評報告模板》中獲益-風險評價章節指出：獲益-風險評價對于新藥上市申請的評價至關重要。審評者應在做出審評建議前已經就申報資料中的安全性和療效的結果進行過嚴謹的評價和權衡。獲益-風險評價是非常復雜的，需要來自臨床試驗的充足的數據和所有不同方面（包括審評組負責人、其他審評者以及申報者）的溝通交流，同時盡可能采用結構化方式進行評估，以確保評估的相對可靠性和一致性。

NMPA的獲益-風險評估思路主要借鑒了人用藥品注冊技術要求國際協調會（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）《通用技術文件：有效性-M4E（R2）》，即《M4E指南修訂版：優化ICH獲益-風險信息文件格式和結構》，其中“2.5.6”為獲益-風險評估章節，評估維度包括治療背景（適應癥、當前治療選擇）；獲益（主要獲益數據總結，某些情況下可以通過多個研究終點聯合描述獲益，還包括提高患者依從性等產品的重要特征）；風險（主要風險數據總結，包括藥物相關不良事件和其他不利影響）；在確定主要風險時，應考慮嚴重性、頻率、可逆性、耐受性；也要考慮影響特定亞族人群的重要不良反應，藥物相互作用，與現有治療相比獨特的風險，根據非臨床數據確定的風險，對患者以外人群的風險等）；獲益-風險評估（為獲益-風險評估結論，重點為對上述數據的解讀，需包括不確定性因素如何影響證據和結論的判讀）。

在TAF的NMPA上市注冊申請審評報告中，獲益-風險評估主要為：臨床需求方面，對比前兩代替諾福韋產品，TAF在代謝特征以及腎、骨毒性等方面具有優勢，存在臨床需求。獲益主要從有效性獲益和安全性獲益方面進行分析，其中著重分析了中國亞組和亞洲亞組與全球人群的一致性。風險主要包括停藥風險以及缺失數據。最終得出獲益風險結論。

可以看出，NMPA的獲益-風險評估思路與FDA及歐盟EMA相似，除此之外，對于關鍵臨床試驗數據來自境外或國際多中心臨床試驗的藥品上市注冊申請，還著重評估種族敏感性以確定境外數據的獲益風險概貌同樣適于國內患者群體。

二、藥物獲益-風險的定量評估

FDA和EMA都認為定性獲益-風險評估能夠滿足絕大多數情況下獲益-風險評估的要求，僅有極少數復雜的、創新程度高、特殊適應癥如罕見病治療藥物，因為存在更大的不確定性或存在內部分歧等，需要使用定量方法。ICH M4E（R2）中也指出，能明確表達數據和獲益-風險評估解讀的描述性方法一般就已足夠，申請人也可以選擇使用能定量表達評估判斷和不確定因素的方法，使用定量方法前，申請人應考慮其實用性、復雜性、方法成熟程度、結果解讀的容易程度。

FDA相關文件指出目前可用的定量工具：價值樹（value trees）、流程圖（flow charts）、影響圖（influence diagrams）、效應表（effects tables）、森林圖（forest plots）、概率分布（probability distributions）、多準則決策分析（multicriteria decision analysis，MCDA）、敏感性分析（sensitivity analyses）等。EMA相關文件介紹的定量獲益-風險評估方法包括效應表、MCDA模型、圖形展示。以上方法可能會用于審評的過程，但未見于審評報告。這可能由于監管機構多有較為確定的新藥上市審評報告模板，并有了固定框架式表達結構，在進行的有限檢索中，未查到FDA及EMA新藥上市審評報告中有使用除效應表以外的定量方法進行獲益-風險評估。

（一）FDA定量獲益-風險評估實例

在FDA官網查詢到一份《麻醉和鎮痛藥品咨詢會文件》，美國Trevena公司2017年遞交新藥Olinvyk（Oliceridine injection），擬用于注射用阿片類藥物無效的中重度疼痛患者。在會議文件獲益-風險考慮章節，美國藥品審評與研究中心就Olinvyk兩項關鍵研究3001和3002數據使用森林圖進行整理，將疼痛情況作為獲益點，治療期間所有類型不良事件、頭暈、缺氧、惡心、瘙癢、嘔吐、鎮靜作為風險點?？梢?，森林圖清晰的呈現了Olinvyk相對嗎啡和安慰劑的獲益-風險概貌。通過森林圖對臨床試驗數據的整理，提高監管機構獲益-風險評估效率，為獲益-風險平衡和監管決策的得出提供依據。

（二）歐盟EMA定量獲益-風險評估方法

在EMA發起的獲益風險方法學項目發表的文件中,《工作包2：現行監管獲益-風險評估方法和流程的適用性》和《工作包4：獲益-風險工具和過程報告》均描述了MCDA方法。MCDA能夠對各種不同類型的研究證據進行權衡取舍，目前已在兒科用藥和腫瘤用藥、罕見病、心血管疾病以及神經系統疾病治療藥品的評估方面應用較多。其中“孤兒藥”因其研發費用高、患者人數少、治療費用高，在傳統獲益-風險評估過程中遇到了不少挑戰，有研究者通過將MCDA納入“孤兒藥”的評估發現，部分在傳統評估過程中未被考慮到的準則，如治療的公平性、未滿足的需要、疾病的罕見性、醫療保險基金的可負擔性等在MCDA對藥品價值的評估中發揮了重要作用。

EMA獲益風險方法學項目《工作包2：現行監管獲益-風險評估方法和流程的適用性》中指出，《多準則手冊》中將MCDA描述為一個八步驟方法。由于此方法的復雜性，其后又有研究者在1971年提出了一個更易于實現的MCDA版本，即簡單多屬性評價技術（simple multi-attribute technique,，SMART），納入了較少的準則，用簡單的評分和擺動權重法（swing weighting）。

文獻報道了將EMA獲益-風險項目中的MCDA方法納入罕見病復發-緩解型多發性硬化（relapsed remission multiple sclerosis，RRMS）疾病修正藥物的結構化獲益-風險評估中，包括對RRMS患者及高疾病活動度（high disease activity，HDA）患者使用這些藥物的獲益-風險情況的評價。分為以下幾步進行。

選擇：評估的藥物包括克拉屈濱、阿侖珠單抗、富馬酸二甲酯、芬戈莫德、natalizumab和來氟米特。

確定準則（有利和不利效應） 確定7個有利效應和11個不利效應。有利效應包括：復發率、核磁共振T2病灶、核磁共振釓增強T1病灶、至3個月擴展殘疾狀況量表（expanded disability status scale，EDSS）進展時間、至6個月EDSS進展時間、方便使用、停藥后持續性。不利效應包括：感染發生率、胃腸道疾病發生率、肝功能損傷比例、惡性腫瘤發生情況、自身免疫疾病發生率、淋巴細胞減少發生率、一度房室傳導阻滯發生率、心動過緩發生率、嚴重感染發生率、皰疹感染發生率、每1000例患者中有進行性多灶性白質腦病的患者數。

評分：大多數有利效應指標以百分比的降低來表示，大多數不利影響以百分比來表示，但也有其他的表現形式和單位。由于各準則（有利、不利效應）單位不一致，通過兩步評分過程將其轉化為統一的度量單位以確?？杀刃?，首先由神經病科醫生采用固定尺度對每一個準則數據進行0～100分的評分，并寫入效應表中；然后使用Hiview3軟件，將評分線性轉換為偏好得分。有利效應的偏好值越大說明其效益越好，不利效應的偏好值越大說明其風險越小。

對準則賦權重：某些準則較其他準則更具有臨床相關性，對準則的偏好值賦權重的過程反映了決策者對各項準則的相對重要性及臨床相關性的觀點。賦權重后的偏好值能夠相加，以得出每個藥物的總體獲益-風險分數。

使用模型生成結果：在完成評分和賦權重并將所有得分和權重輸入計算機模型后，Hiview3軟件得出18個準則的偏好值的加權平均值，并將這些分數相加，給出每種藥物的總體加權偏好值。

敏感性分析：有2種方法，一種是改變有利和不利效應的權重值，以暴露判斷的不確定和差異對結果的影響；另一種是改變某些藥物個別準則的輸入數據，判斷對結果有無影響。

最終獲益-風險評估結果，RRMS患者的總體加權偏好值最高的是富馬酸二甲酯（63分），其次是克拉屈濱（62分）。對于HDA患者，克拉屈濱的總體加權偏好值最高（76分），其次是阿侖珠單抗（62分）和natalizumab（61分）。

由此可見，MCDA主要通過兩個獨立的過程來實現：評分和賦權重。評分是用一個標準來衡量準則相對重要性的過程，賦權重可確保所有準則具有可比性，這是將其合并為一個整體量表所必需的。MCDA通過提供一個共同的價值單位來解決獲益和風險的比較問題，以便將有利效應的好處與不利效應的弊端直接進行比較。MCDA是一個有邏輯的、一致的多目標決策模型。作為幾種決策理論模型之一，它可以處理不確定性問題，能夠容納不同形式和單位的數據，并且提供了一種將不同的輸入數據轉換為獲益-風險評估值的方法。

三、獲益-風險評估總體考慮

《征求意見稿》闡述了如下獲益-風險評估的總體考慮：

（一）可直接評估的臨床顯著獲益

當藥物具有臨床意義的獲益，并且該藥物的安全性特征良好，且未發現嚴重的安全性風險時，可直接評估新藥的獲益-風險。

（二）需全面評估的獲益-風險

在確認或預期存在潛在嚴重安全風險的情況下，如威脅生命或與有臨床意義的發病率相關的風險，獲益-風險評估具有挑戰性。這種情況下，需要確認藥物的獲益和風險被充分描述，對藥物獲益-風險特征做出合理的判斷，如果該藥物獲得批準，對適應癥人群的獲益應超過風險。因此需要對現有證據進行全面評估，綜合考慮一系列復雜因素，包括疾病嚴重程度、患者人群和現有治療選擇。

1、當預期存在嚴重風險的情況下，某些結果可能支持有利的藥物獲益-風險評估，從而支持批準。例如，如果藥物對嚴重或危及生命疾病的最重要臨床結局，存在直接和有意義的獲益，該藥即具有有利的獲益-風險特征。2、如果確定該藥物相對于現有治療具有特定的重要優勢（例如，對現有治療無效的患者有效，或治療當前療法未解決的重要臨床結局）。這種情況下，即使得到有利的獲益-風險評估結論，可能還需要證明，在上市后采取適當措施將風險控制在可接受的水平。

（三）獲益-風險評估的治療背景

適應癥的治療背景是評估藥物獲益是否大于相關嚴重風險時重要的信息，包括藥物預防、治療或診斷疾病的性質和嚴重程度，以及患者目前的臨床需求。

1、如新藥擬申請適應癥無可用治療選擇，或新藥較現有治療有明顯優勢時，可能能接受更大的風險。

2、當新藥擬申請適應癥有其他風險更小的治療選擇，或用于健康人群的預防性藥物，對潛在嚴重風險的接受程度可能較低。

（四）上市申請提交的獲益-風險評估證據

上市申請提交的獲益-風險評估證據主要包括臨床數據、非臨床數據、患者體驗數據、產品質量信息和流行病學數據等。

（五）獲益-風險評估對藥物臨床試驗方案設計和實施的要求

通過良好的臨床試驗設計和實施，可減少藥物獲益和風險中的不確定性，但監管決策時，現有證據中的一些不確定性是不可避免的，例如，罕見嚴重不良事件的發生頻率或藥物的長期療效。對于這種不確定性，監管機構綜合考慮，科學評估藥物的獲益是否超過風險，對于不確定性是否需要額外的風險控制措施。例如上市前或上市后進行額外的臨床試驗，進一步明確藥物的安全性、有效性和劑量反應特征；額外的藥物質量信息；上市后觀察性研究或加強藥物警戒；在說明書中規定使用限制條件；或風險管理計劃。

用于治療嚴重疾病且存在未滿足臨床需求的藥物，批準時可能會接受獲益或風險更大的不確定性。

用于治療非嚴重疾病的藥物，已有其他治療選擇時，則難以接受同樣大的獲益或風險的不確定性。

（六）患者報告結局在藥物獲益-風險評估中的作用

收集患者的意見有助于確定未滿足的患者需求，確定目標患者群體，同時可為研究終點的臨床相關性評估提供信息等，對藥物獲益-風險評估具有重要價值。

四、新藥上市申請的獲益-風險評估

《征求意見稿》對新藥上市申請的獲益-風險評估提出了以下要求。

（一）獲益-風險評估框架

新藥上市申請和溝通交流中建議使用獲益-風險評估框架進行評估。獲益-風險評估框架作為一種相對結構化的定性方法，包括了獲益-風險評估中的重要考慮因素、支持性證據和不確定性。如果藥物申請多個適應癥，建議考慮分開對每個擬申請適應癥單獨進行獲益-風險評估。

獲益-風險評估框架主要包括以下內容：

1、治療背景

包括藥物擬治療疾病背景、現有治療選擇，及其支持性證據、不確定性、以及結論。

2、獲益

對目標人群產生的有益影響，及其支持性證據、不確定性、以及結論。

3、風險和風險管理

藥物相關的不良事件及其他不利的影響及其支持性證據、針對風險提出的應對措施、不確定性、以及結論。

4、獲益-風險評估結論

在當前治療背景下，綜述藥物獲益和風險的支持性證據以及不確定性、風險管理計劃、支持監管決策的理由。

可考慮將最重要的獲益與重要潛在風險同時在圖表或表格中展示。應注意提供完整、平衡、易解釋的獲益和風險情況，例如應確保包括所有重要的獲益和風險結果。

（二）獲益-風險評估的重要考慮要素

1、治療背景

（1）擬治療疾病背景

①適應癥：預期臨床用途（治療、預防、診斷的疾?。?、目標適應癥人群、擬治療疾病目標（治愈、緩解等）。

②與目標適應癥人群最相關或對目標適應癥人群影響最大的疾病信息（如發病率、持續時間、患病率、死亡率、與健康有關的生活質量、亞組人群臨床結局和嚴重程度的重要差異）。

③擬治療疾病對社會和公共衛生的影響（如感染性疾病的預防和控制不良的影響）。

（2）現有治療選擇

①針對擬治療疾病目前已批準的藥物治療方案和標準治療，包括其有效性、安全性、耐受性、依從性和其他局限性（如對治療無反應或不耐受的亞組）。

②用于目標適應癥人群其他干預措施的有效性和安全性，例如超說明書用藥或其他非藥物干預措施（如醫療操作、外科手術、飲食調整、物理治療等）。

在有效性、安全性、耐受性、依從性、現有治療負擔方面對新的治療藥物的臨床需求等。

如不同地區現有治療選擇存在重大差異，應進行說明；如目標適應癥人群無有效治療藥物，也應進行說明。

2、獲益

用于獲益-風險評估的、代表對目標人群產生有益影響的主要獲益的數據總結。通常，包括主要療效指標以及其他與臨床相關的重要次要指標。獲益并不局限于療效（例如，特定情況下依從性的提高也可能是獲益）。

（1）臨床試驗的優勢和缺陷，包括試驗設計，及其對評價藥物有效性的潛在影響。

（2）終點指標與臨床結局的相關性：評估或預測患者重要臨床結局的能力；如使用替代終點，應說明替代終點預測臨床獲益的能力以及該預期的依據。

（3）臨床獲益包括但不限于：

①療效的性質（如延長生存期、治愈/改善疾病、嚴重臨床結局的減少、緩解癥狀、癥狀獲益的相關性、提高患者依從性、改善功能或生活質量、預防疾病進展、預防傳染病）。

②療效的大小和統計不確定性的估計（如置信區間）。如研究人群與對照人群療效的差異程度，以及特定大小獲益的臨床重要性。比如，對二分類變量，可包括絕對差異和相對差異（例如，如果研究藥物的應答率為20%，對照組為10%，絕對差異為10%，研究藥物相對于對照藥升高了100%）；對于連續變量，可包括評估的背景、基線水平、療效評估時間點的水平，有臨床意義的變化值。

③臨床試驗人群中治療效果的分布（如即使總人群的平均療效一般，但存在更實質性的獲益亞組患者，如長期生存或癥狀顯著改善，或是否在亞組人群中表現出治療效果缺乏）。

④治療時間進程（如起效時間）和療效持續時間。

⑤與其他治療方案聯用時，可確認的由該藥物產生的獲益

⑥主要獲益的變異性，如按年齡、性別、種族、器官功能、疾病嚴重程度或遺傳多態性定義的相關亞群。

（4）如有存在未滿足需求的亞組人群（如對現有治療手段無充分反應的患者）的獲益。

（5）不同臨床試驗、或同一臨床試驗不同療效指標，顯示臨床獲益結果的一致性。

（6）將臨床試驗已證明的獲益推廣至醫療實踐中可能使用該藥物人群的可能性（如臨床試驗中未全面研究的老年患者或伴有合并癥患者）。

（7）藥物重要特征（如負擔較輕的給藥方案或給藥途徑）。

3、風險和風險管理

用于獲益-風險評估的、代表主要風險的數據總結?？赡芸紤]的風險還包括藥物相互作用、非臨床研究中確定的風險、患者之外的其他風險（例如胎兒、藥物制備和給藥者），以及基于藥理學分類或現有數據的風險。誤用或意外暴露的可能性，以及相關的不良結局也要一并考慮。

（1）安全性證據的可靠性、充分性、局限性以及對藥物風險評價的潛在影響［如試驗設計、試驗規模（試驗數量和樣本量）的大小，以擬用劑量治療的相關亞組患者人數，暴露持續時間的長短、監測頻率的合理性、數據收集和隨訪的完整性、重要亞組的情況，均可影響安全性證據的強度］。

（2）觀察到的不良事件/安全信號及其臨床意義，包括：

①研究人群中不良事件的時間進程（即發生和緩解的時間、事件發生頻率是否在給藥初期最高隨后降低或隨時間進程相對恒定或隨暴露累積而增加）、嚴重程度（包括對個體患者的影響和/或公眾健康的影響）、發生頻率（包括組間發生頻率的差異、與藥物濃度的相關性）、可逆性、效應大小的估計及其統計上不確定性的估計（如置信區間）。

②預測、監測和/或預防不良事件的難易程度，在不考慮其他因素的情況下，如通過一般實驗室檢查基本可監測的不良事件，相較于難以監測的不良事件，可能接受程度更高。

③不良事件對藥物依從性和潛在結局的影響。

④主要風險的變異性，按年齡、性別、種族、體重、器官功能、疾病嚴重程度、伴隨疾病，合并用藥或遺傳多態性等因素來定義相關亞群。

（3）藥物暴露與風險間因果關系的確定程度。

（4）可能對藥物安全性或有效性產生負面影響的產品質量問題的潛在影響。

（5）調查解決開發過程中已確定的安全問題（例如，針對非臨床發現進行的眼科檢查）。

（6）不同研究間安全性結果的一致性。

（7）風險管理措施及其合理性。針對每項主要風險介紹風險管理辦法，并說明該方法是否能夠合理控制風險。

4、不確定性對獲益-風險評估的影響

獲益-風險評估綜合考慮已有證據的強度和質量，以及在獲益-風險框架的各個方面存在的不確定性?？赡苡绊懌@益-風險評估的不確定性包括但不限于：

（1）對患者人群和疾病自然史的了解有限，例如，由于患者群體的疾病表現和進展的異質性，或缺乏對危險因素或預后生物標志物的識別。目標疾病現狀分析和現有可用的治療，可能隨時對疾病的了解或治療方法的變化更新。

（2）研究設計的多個因素，如設計類型（盲法，優效性或非劣效性）、人群、對照選擇（如陽性對照、安慰劑對照、無對照）、終點、持續時間和數據來源，以及臨床試驗和真實世界間用藥的差異。例如，臨床試驗一般是基于有限數量的患者數據，某些患者，如高危亞組和需要使用其他藥物的伴隨疾病的患者，可能被排除于臨床試驗，同時長期治療數據有限。臨床實際中，治療患者的范圍更廣泛（年齡、合并疾病、藥物、遺傳異常等），實際使用時間更長，可能觀察到臨床試驗中由于太罕見而未出現的事件（如嚴重的藥物性肝損傷）。

（3）基于抽樣（統計不確定性）或試驗實施（如數據缺失、方案依從性差等）導致預估療效的變異，對獲益或風險估計的可靠性產生不確定性。

（4）對潛在的聯合用藥機制了解有限（例如，潛在的有益聯合療效、潛在的不良藥物-藥物相互作用等）。

（5）風險管理策略的可行性，例如未能在臨床試驗中研究或已在臨床試驗中研究的患者監測，在臨床實際可能難以實施。例如，臨床試驗一般在受控的試驗條件下進行，可能患者的監測內容更全面、監測頻率更密集，臨床實際中，患者的監測內容和頻率可能與臨床試驗不同。

（6）針對疾病負擔和未滿足的臨床需求、潛在獲益的意義，以及風險權衡和不確定性，患者參與（能否接受）的意見有限。

（7）藥物生產中引入新技術或控制策略，或與藥物處方/生產有關的其他潛在問題。

5、獲益-風險結論

對藥物用于目標適應癥的獲益-風險評估的結論，主要包括：

（1）關于證據質量和強度的總體結論，以及關于獲益和風險遺留的不確定性。

（2）治療背景對獲益、風險和不確定性評價的影響。

（3）考慮總體適應癥人群中獲益和風險相對重要，但也要考慮個體患者。

（4）獲益和風險發生的時間進程（如不良事件可能在給藥不久出現，獲益可能需要數年積累產生）。

（5）患者和給藥者清晰評估藥物獲益的能力（例如，癥狀緩解、生物標志物變化），為治療決策提供信息（例如，如果沒有達到足夠的反應，則停藥）。

（6）最可能發生嚴重不良事件的患者，是否也最可能獲得有意義的獲益（如不良事件源于藥理學靶標）。

（7）是否在藥品說明書中充分描述獲益和風險，為患者提供信息支持其進行個體獲益-風險評估。

（8）是否需要說明書明確特定內容（例如黑框警告）和/或風險控制措施支持有利的獲益-風險評估。

（9）是否繼續進行上市后研究或臨床試驗評估已知的嚴重風險或嚴重風險的信號。

五、臨床研發中的獲益-風險評估計劃

《征求意見稿》對新藥臨床研發中的獲益-風險評估計劃提出了如下要求。

藥物臨床研發過程中的決策以及產生的階段性研究結果，為支持上市申請中的獲益-風險評估提供證據。臨床研發中綜合考慮試驗設計，可以預見并可能避免許多不確定性來源。該階段可能對獲益-風險評估產生影響的因素包括但不限于：患者未滿足的需求、試驗設計類型、目標患者人群、試驗藥物劑量、試驗終點選擇以及風險控制措施等。

（一）制定獲益-風險評估計劃

當合理預測獲益-風險評估具有挑戰性時，如預期獲益不大或具有高度的不確定性，或預期藥物有嚴重不良事件（例如，基于可疑的藥物類別、作用機制相關風險、和/或早期或非臨床安全性發現），獲益-風險評估計劃更有價值。新藥預期有嚴重風險的情況下，必須考慮是否可以通過足夠確定性和足夠程度的獲益來平衡該風險。獲益-風險評估計劃的目的是通過將患者風險降至最低，證明患者群體的獲益大于風險，降低藥物研發重要的不確定性，并針對可從該藥物中獲益的人群，建立有利的獲益-風險概貌（可能需要將人群限制在預期獲得較大獲益的患者，或有較大未滿足需求的患者，如治療失敗的患者）。

1、目標人群選擇，哪些人群可能有更大的預期獲益或更少的藥物嚴重不良事件（如利用預測性生物標記物），確定藥物可能具有更有利的獲益-風險的患者群體。

2、研發中充分收集數據，為有效性和安全性/耐受性提供劑量暴露反應信息，利用這些信息確定更優獲益/風險比的劑量，用于劑量推薦。

3、選擇可直接衡量患者的感覺、功能或生存的主要療效終點，或選擇替代終點（應說明替代終點和臨床結局的關系，替代終點預測臨床獲益的能力和依據），獲得對患者獲益的可靠估計并減少不確定性，特別是可能存在藥物相關嚴重風險時。

4、使用陽性對照時，需要確保與已批準的可選擇療法相比該藥沒有不可接受的獲益/風險，或該藥相較現有療法更有效。

5、在試驗中通過富集，證明特定人群（如對標準治療無反應或不耐受的患者）的獲益。

6、設計臨床試驗的樣本量和持續時間時，不僅要考慮有效性評估，同時要滿足評估潛在嚴重安全性風險的要求。

7、前瞻性收集評估潛在嚴重風險的數據，確定相關不良事件的發生情況，如通過使用目標病例報告表格提示和/或獨立決策，積極確定所關注不良事件的發生及其性質。

8、臨床試驗中實施適當的風險控制措施，預防或監測潛在的嚴重不良事件，以提供充分證據，證明在批準上市后可以充分管理這些風險。

（二）與監管機構的溝通

申請人應在臨床研發中與監管機構保持密切溝通，尤其在Ⅱ期臨床試驗結束后Ⅲ期臨床試驗開展前。對獲益-風險評估的溝通，可能影響Ⅲ期臨床試驗的設計，包括試驗設計類型、選擇適當的患者群體、富集策略、有臨床意義的終點指標、試驗持續時間、劑量-反應評估，以及試驗規模，用以支持藥物上市申請的獲益-風險評估。當臨床前、早期臨床或其他數據發現潛在的安全性問題時，Ⅱ期臨床試驗結束后的溝通交流就更為重要，因為這要求更大確定性的藥物獲益和/或風險以支持批準。適應癥、現有治療選擇、藥物獲益、風險和風險管理等可能會隨藥物研發進展而變化，應及時保持溝通。

六、其他需要關注的問題

《征求意見稿》對新藥獲益-風險評估的其他需要關注的問題進行了如下闡述。

（一）其他的獲益-風險評估方法

一般情況下，通過獲益-風險評估框架對數據進行整理，能夠獲得較為清晰的獲益-風險評估結果，可支持絕大多數藥物的監管決策。但是，獲益-風險評估框架不可避免涉及定性的、主觀的判斷，對某些復雜情形，其獲益-風險評估存在許多不確定性，可能需要采用其他的方法進行評估。為減少重要決策的主觀性，已有研究和評價者嘗試對一些藥物使用定量方法評估獲益和風險。這些評估通常通過預先定義的統計方法進行數據分析，減少偏倚對結果的影響。具體如價值樹、流程圖、影響圖、效果表、森林圖、概率分布、多標準決策分析（MCDA）和敏感性分析等。

定量方法可能使獲益-風險評估更明確、易于傳達，然而，也存在一系列挑戰，存在較大不確定性，不同假設的情況下，結果也會存在分歧。定量方法作為補充工具，無法完全取代監管機構的決策過程。定量方法非本指導原則的主要內容。如需進行其他的獲益-風險評估，建議早期與監管機構進行溝通。

（二）上市后獲益-風險評估

獲益-風險評估不會隨藥物上市結束，當獲得新的有效性或安全性信息，對藥物的獲益和風險的認識可能會發生改變，反映藥物生命周期中獲益-風險評估的動態變化。上市后信息可以有多種來源，通常包括上市后研究、不良事件報告、用藥錯誤報告、產品質量報告，還包括醫學文獻、非臨床研究、同類藥物獲得的新數據等。上市申請中嚴重安全性風險的不確定性，可能會隨上市后研究或監測減少。此外，上市后也可能出現新的安全性信號，特別是臨床試驗中未觀察到的罕見不良事件。

新信號的出現可能需重新審查已上市藥物的獲益-風險狀況，采取相應的監管決策［例如增加、修改或刪除風險控制措施、修訂說明書（包括增加、修改或刪除安全性信息）、啟動上市后研究甚至撤市等］。

上市后的獲益-風險評估具體可參考ICH E2C等相關指導原則進行定期報告。如出現可能影響藥物獲益-風險的潛在嚴重安全性問題時，應及時與監管機構進行溝通。

七、討論

對于監管機構，往往通過獲益-風險評估對藥品研究數據進行綜合分析，進而做出監管決策。FDA、EMA、PDMA、NMPA審評報告模板中，獲益-風險評估都在決策層面發揮了重要的、不可或缺的作用。各監管機構評估形式有所不同，但總體來看，都是結合疾病背景及臨床需求對獲益、風險進行平衡最終得出結論，評估思路是相似的，所評估的維度也基本相同，其中FDA和EMA的獲益-風險評估更加結構化?？梢?，目前監管機構進行的獲益-風險評估多為全面綜合的定性分析過程，即使用到定量分析，其也多作為分析工具服務于整體獲益-風險評估，即定量方法需要定性框架，框架保證了獲益-風險評估的全面完整性，在框架中定量模型更好的發揮作用。綜合來看，較受監管機構認可的獲益-風險評估方法往往具有以下幾個特點：

1、可行性

目前監管機構審評報告模板中出現的獲益-風險評估方法以定性方法為主，這可能也是考慮到實用性、可行性的因素。在監管決策過程中綜合科學性和高效性考慮，對于多數品種來說，評估過程及結果解讀較為復雜的定量獲益-風險評估方法必要性不大，會造成資源的浪費。

2、結構化

結構化的獲益-風險評估方法是獲益-風險評估科學性發展的趨勢之一，對于監管機構來說，結構化的獲益-風險評估框架有助于統一審評尺度、盡可能減少自由裁量。同時，科學合理的結構化的獲益-風險評估框架也是獲益-風險評估指標全面性的重要保證。

3、全面性

在獲益-風險評估的過程中，疾病背景、獲益、風險這三方面重要指標的丟失都將對結果產生至關重要的影響，使得結果發生偏頗。故在FDA的會議文件中，對獲益-風險評估框架每部分應包括的內容進行了詳細說明。當然，不同藥物具體納入的指標具有個體特異性，但在具有科學的獲益-風險評估框架的基礎上，若能對藥品審評人員開展相應培訓，將能很大程度上避免獲益-風險評估納入指標不全面的問題。

經過20余年的發展，監管機構已建立起比較科學規范、高效可行且結構化的獲益-風險評估框架，定量評估也取得了一定進展。在以患者為中心的研發理念中，獲益-風險評估同樣需要引入患者因素。多個監管機構均認為，未來獲益-風險評估的新趨勢之一是納入患者因素進行評估。FDA獲益風險評估項目會議文件中指出，患者因素包括患者偏好（patient preferences）和患者評估結果（patient-reported outcomes，PROs）。目前PROs常用于藥品評價，但監管機構在患者偏好方面的信息和經驗較少。未來，監管機構將會繼續探索、制定標準，在如何科學規范的將患者偏好信息納入獲益-風險評估方面開展更多工作。

 

文獻資料

1、左書凝等，藥品評價中的獲益風險評估，中國臨床藥理學雜志，2021，37（13）：1757～1763

2、國家藥品監督管理局藥品審評中心，新藥獲益-風險評估技術指導原則（征求意見稿），2022年10月

本文綜合整理自南昌弘益藥物研發團隊，歡迎轉發，禁止轉載，轉載授權請聯系0791-88161315。