功能性消化不良（FD）是一種復雜的多因素導致的功能性胃腸疾病，目前其確切的發病機制尚不明確。多個研究表明，腸道菌群紊亂在FD的發生發展起著重要作用，是FD的重要發病機制。

當前對FD的治療主要分為促動力和質子泵抑制劑（PPI）抑酸，已有研究發現長期使用PPI可能導致小腸細菌過度生長（SIBO），加重消化不良癥狀。以往對FD的研究多集中在腸神經、精神應激性等方面。隨著羅馬IV診斷標準的出臺，FD被描述為一種腦腸互動性疾病，這無疑將極大地推動了對FD的認識與理解，對FD的診療具有十分重要的意義。

一、腸道菌群

人體腸道中寄居著數萬億約1000種細菌，其數量是人體細胞數量的10倍，所包含的基因比人體基因多100倍。腸道菌群與宿主是一種共生關系，這是細菌與人類經過億萬年共同進化的結果，宿主為菌群的繁殖提供場所與營養，并且不對它們產生強烈的免疫反應，而菌群對宿主發揮著多方面的生理功能，包括菌群參與宿主的生命活動，與宿主細胞進行物質、能量及基因方面的交流，同時影響宿主的生長發育、消化吸收及免疫調節等。因此，腸道菌群被確定為人體生命活動不可分割的一部分。2006年，國外學者提出腸道菌群是人類“一個被遺忘的器官”。由于人體內腸道菌群的質量一般為1～1.5kg，與人類大腦的質量相當，故腸道菌群又被稱為“人體的第二大腦”。

人類腸道菌群主要以專性厭氧菌為主，其含量為兼性厭氧菌和好氧菌總數的100～1000倍。人體腸道中的細菌主要以厚壁菌門、變形菌門、擬桿菌門和放線菌門四個門為主，相對含量占總量的97%以上。不同的種族、遺傳背景和生活習慣的人其腸道菌群的組成差異非常大，其組成復雜且易受各種因素的影響，在屬水平上表現出較高的多樣性和個體差異。

2007年12月19日，美國國立衛生研究院（NIH）正式啟動了人類微生物組計劃，又被稱為“人類第二基因組計劃”，使人們對腸道菌群的認識進入了嶄新的階段。此后，腸道菌群與健康關系的研究迅猛發展，科學家相繼發現多種疾病與腸道菌群密切相關。

近年來的研究顯示，人類微生組構成了人類的第二套基因組，它與人類自身基因組一起共同作用于人體免疫、營養與代謝過程，影響人類的健康與疾病。一個典型的微生物群落，不僅占據了明確的棲息地，而且具有獨特的物理化學性質，故又被稱為“微生物組”，它不僅涉及微生物，還涉及它們的生活環境。其中，腸道微生物組不僅包括微生物，還包括宿主的一些元素，如宿主的上皮細胞、免疫成分及微生物和宿主的產物，包括代謝產物。

隨著高通量測序（又稱下一代測序，NGS）技術的快速發展，目前已對數萬種微生物進行了測序并產生了海量數據，微生物組學分析形成了16S rRNA基因測序分析、宏基因組學（又稱元基因組學）分析、宏轉錄組學分析和宏蛋白質組學分析等主要分析技術，多組學的聯合應用成為微生物組大數據分析的常用方法，可全面分析微生物的動態變化和代謝功能等。

微生物組學研究已成為生命科學領域中重要的熱點之一，其中腸道菌群與疾病的相關性研究受到格外關注。研究表明，腸道菌群通過與宿主共代謝，調控腸道微生態的動態平衡，在維持人體健康中發揮重要的作用，如參與營養代謝，調節機體免疫，拮抗病原微生物定植，維持腸黏膜屏障及胃腸道結構的完整性等。一旦腸道內環境發生改變，腸道菌群出現失調，則會引發消化系統疾病、內分泌系統疾病、中樞神經系統疾病、代謝性疾病等。

二、功能性消化不良

功能性消化不良（FD）是最常見的消化系統疾病，也是臨床上最常見的一種功能性胃腸病。由于FD患者病情的反復性與遷延不愈，其生活質量明顯降低，同時，所帶來的社會醫療成本的增加和生產率下降也不容忽視。在全球范圍內，女性FD發病率普遍高于男性，不同地區FD的患病率也存在明顯差異；西方國家總體較高，約10%～40%，亞洲國家較低約為5%～30%，且患病率的差異與各國對FD的定義的差異無關。

根據羅馬III診斷標準，FD的主要臨床表現為餐后飽脹，早飽感、上腹痛和上腹灼熱，根據主要臨床表現可大致分為上腹痛綜合征（EPS）和餐后不適綜合征（PDS）兩種。

羅馬IV標準也繼續沿用了這一分組，其中，羅馬IV診斷標準中將餐后上腹部疼痛、惡心，噯氣統一歸于餐后不適綜合征（PDS），目的是能有效區分PDS和EPS。這種新的分組劃入標準，有效降低了PDS和EPS兩組的重疊。雖然新的劃分標準將部分癥狀重疊患者劃入了PDS組，但表現為上腹痛綜合征（EPS）和餐后不適綜合征（PDS）重疊的患者仍明顯存在，對于此類患者的治療與研究仍需進一步開展。

FD發病機制復雜，目前病因尚不能完全解釋。雖然FD的病因尚不明確，但大部分學者認為，FD的發生機制可能與胃腸動力障礙、內臟高敏感度、幽門螺桿菌感染、腦腸軸、腸道菌群失調、胃排空異常、精神心理障礙等因素相關。據報道，高達50%的FD患者存在胃對進餐的適應性受損，約1/3的FD患者存在胃排空異常（26%表現為胃排空延遲，4%表現為胃排空過快）。近年來，有越來越多的研究顯示，腸道菌群失調、十二指腸區域的輕度炎癥及黏膜完整性喪失似乎在FD的發生及發展過程中起到了重要的作用。

三、腸道菌群與腦-腸軸的相互作用機制

腸道菌群的作用包括物質轉化、提供屏障作用、調節固有免疫和獲得性免疫等。腦﹣腸軸是神經系統與胃腸道功能的雙向聯結通路，涉及內分泌、免疫、神經等多種調節機制，在功能性胃腸?。‵CIDs）的發生過程中起重要作用。近年隨著無菌動物以及定向菌群感染動物培養、動物行為模型建立等研究手段的發展，腦﹣腸﹣菌群軸的概念被提出并受到廣泛重視。腦-腸-菌群軸包括中樞神經系統（CNS）、腸神經系統（ENS）、腸道菌群以及多種相關通路，可調節腸上皮屏障通透 性、腸黏膜免疫、腸道動力和敏感性、腸道神經傳遞等，在神經體液免疫水平上影響眾多人體生理病理過程。

有研究發現正常腸道菌群的缺失與中樞神經遞質和受體的改變直接相關，部分菌群的改變甚至是機體行為模式改變的原因，而非結果。除CNS外，小鼠研究還證實中末端小腸ENS的發育和成熟與腸道菌群密切相關。此外，對腸道菌群與焦慮相關行為的研究發現，無菌小鼠大腦皮 層、海馬體、杏仁體內的腦源性神經營養因子（BDNF）有所下降。目前認為，腸道菌群對機體神經系統的發育和發展起重要的調節作用并可能參與了社會行為模式、精神心理變化、應激反應、學習與記憶等多種神經功能。

腸道菌群與帕金森病、阿爾茲海默病、多發性硬化、肌萎縮 側索硬化等神經系統退行性疾病具有相關性。腸道菌群影響神經系統的機制可能包括神經、體液、免疫等因素。在腸道菌群與腦腸互動模型中，ENS外聯腸道菌群、相關內分泌和代謝因子，內聯腸壁免疫細胞和基質細胞，起協同調控神經功能和免疫反應的作用。腸道菌群可誘導腸上皮屏障的改變，激活腸黏膜免疫反應，促進相關生物活性物質的產生，從而調節迷走神經和ENS，并通過促進系統性炎癥反應而降低血腦屏障通透性，調控大腦功能和高級神經活動，最終引發神經退行性變和其他下行調節通路變化如胃腸道功能改變）。

腸道菌群可產生的活性物質包括細胞因子、5﹣羥色胺、去甲腎上腺素、短鏈脂肪酸（SCFAs）等，其中SCFAs對維持結腸上皮細胞形態和腸道正常功能具有重要作用。近年研究發現SCFAs還具有神經活性，向大鼠注射

高劑量丙酸可誘導神經炎癥和行為改變，這可能與其上調緊密連接相關蛋白表達、改變血腦屏障完整性、調節神經膠質細胞的成熟和活化有關，此外，SCFAs可能通過G蛋白偶聯通路起調節中樞的作用，甚至可通過組蛋白去乙?；确绞狡鸨碛^遺傳修飾的作用。上述研究結果證實CNS 和ENS與腸道免疫系統、腸道菌群等在多種生理病理反應中均

具有聯合調節作用，有望開拓相關疾病的診療思路，但腸道菌

群對神經系統甚至免疫系統的具體作用機制仍待深入研究。

四、腸道菌群對腸道功能的影響

腸道功能包括免疫、動力、感覺等多方面，其失調與腸道 菌群紊亂有關。腸道菌群的定植與腸道免疫屏障密切相關。 腸相關淋巴樣組織、腸道集合淋巴結、腸系膜淋巴結等免疫相關結構的發育和成熟均需要來自腸道菌群的信號。在腸上皮細胞界面上，腸道細菌可誘導炎癥反應，調節免疫應答，從而影響相關疾病的發展。研究發現，肝螺桿菌可促進小鼠結腸和盲腸中Th1和 Th17細胞的活化，提高促炎因 子IL-1β、IL-23水平，從而誘導結腸炎的發生。腸道菌群還可促進調節性T細胞（Tregs細胞）的產生，如某些梭菌可誘導小鼠腸內Tregs細胞聚集，減少IgE的產生，從而緩解結腸炎表現，此外，這些梭菌還可產生 SCFAs，后者也能產生免疫調節作用，并進一步影響中樞神經系統（CNS）和腸神經系統（ENS）的功能，但具體調節通路尚未明確。有研究發現腸道菌群能影響表觀遺傳修飾，通過調節DNA甲基化而影響腸道內與固有免疫、內皮細胞動態平衡和組織代謝相關基因的表達。

腸道菌群在正常腸道運動功能和動力調節中具有重要作用。在帕金森病小鼠模型中，腸道菌群為腸道動力和胃腸功能紊亂的因素之一，其機制可能是腸道菌群釋放相關分子，誘導腦﹣腸軸信號轉導，從而促進神經炎癥和α﹣突觸核蛋白聚集。腸道菌群影響腸道動力可能是通過細菌代謝產物、腸道神經內分泌因子、 腸道免疫應答等直接或間接作用而實現的。給予抗菌藥物進行治療后，小鼠腸道動力顯著下降，同時某些Toll樣受體（TLRs）表達有所上升，以逆轉抗菌藥物的負性作用，提示細菌可識別微生物相關分子模式（MAMPs），通過 TLRs 途徑激活下游免疫、神經等反應，從而調節腸道動力。

腸道菌群還可改變機體內臟敏感性，從而引發功能性胃腸?。‵CIDs）腹部癥狀。腸道真菌菌群失調也可引起內臟敏感性升高，殺真菌劑、可溶性β﹣葡聚糖或脾酪氨酸激酶抑制劑可降低內臟高敏感。一項最新的研究發現，在Paneth細胞缺陷的小鼠中，腸道大腸桿菌數量顯著增長，引起內臟敏感性增高，提示免疫水平與腸道菌群共同影響了腸道感覺功能。

上述研究結果不僅證實腸道菌群對腸道 感覺具有調節作用，還可為改善FCIDs乃至神經精神疾病等提供新途徑。

五、腸道菌群與FD

FD的發病機制尚未完全闡明，可能與胃十二指腸腸運動異常、胃十二指腸高敏感，胃十二指腸感染、腸道菌群紊亂、遺傳因素、社會心理和神經因素、環境因素等多方面調控異常有關。其中，腸道菌群數量和紊亂是包括FD在內的多種FCIDs的重要病因之一?？谇痪涸谑改c的定植可能導致FD發病，而小腸內容物（包括膽汁和小腸細菌）可向胃內反流導致胃液菌群結構改變，從而產生癥狀，幽門螺桿菌（Hp）感染可影響胃酸分泌和消化道激素水平，為引發FD相關癥狀的病因之一。有研究證實與FD明確相關病原體包括曲桿菌屬、沙門菌屬、大腸桿菌O157、諾如病毒、藍氏賈第鞭毛蟲等，而鏈球菌、厭氧普雷沃菌、韋榮球菌屬和放線菌等可能與FD的發生呈負相關。然而，特定菌種對FD影響的機制仍未闡明，可能與調節腸道菌群平衡、調節腸道免疫、改善腸道微環境等有關。小腸細菌過度生長可引起腸道產氣，進而引發腹部飽脹感、腹痛、腹瀉等消化不良癥狀。有研究證實腸黏膜某些菌群豐度與FD患者的生活質量呈負相關，與癥狀嚴重程度呈正相關，如以普氏菌類為腸道優勢菌群的患者疼痛感減輕?？傊?，腸道菌群異?？梢l多種胃腸道癥狀，其機制可能是通過腦-腸-菌群軸影晌機體的神經-體液-免疫網絡，突出表現為中樞神經系統和胃腸道功能的調節。

腸道菌群調節神經系統發育和功能的作用可能是通過分泌多種生物活性因子，進而影響腸黏膜屏障、神經炎癥反應等而實現的。全基因組轉錄譜相關研究發現無菌小鼠杏仁體內多種基因轉錄水平顯著改變，其中許多基因與大腦生理活動如神經信號傳遞、神經元可塑性、神經元代謝、形態等有關。而有研究表明，某些應激情況下，大腦的情感喚醒中樞或皮層調節環路等區域會傳遞下行信號，腦干的中腦導水管周圍灰質或延髓頭側腹外側區等區將接受信號并向脊髓背根神經節投射，后者可整合內臟疼痛信號，這一感知通路在FD發病中起重要作用。Zeng等的影像學研究發現FD患者大腦皮層的感覺和穩態傳入區域灰質密度有所降低，而這些灰質與焦慮、抑郁、皮質疼痛調節有關。上述研究結果從解剖角度證實FD發病與神經系統相關，提示腸道菌群可能通過影響神經系統功能而導致FD的發生。

腸道菌群可引起腸道功能失調，包括腸道免疫、動力、感

覺等多方面異常，這一機制在FD發病中或起有重要作用。胃腸道免疫功能異常，包括十二指腸嗜酸性粒細胞增多、十二指腸肥大細胞異常聚集、黏膜炎癥反應、黏膜屏障異常等，均可能誘發FD癥狀的產生。研究證實，腸道黏膜屏障改變和免疫異常激活可通過誘導招募嗜酸性粒細胞、損傷黏膜下神經叢等途徑，導致FD相關腸道內外臨床癥狀。高達30％的FD患者胃部癥狀與移行性復合運動（MMC）III期（即強烈收縮期）運動逆行發生或未發生有關，且焦慮等精神共 病可使胃容受性降低，引發腹部癥狀，這可能是通過降低內臟迷走神經反射而引起的。此外，胃腸道對機械擴張、酸和其他腸腔內刺激的高敏感與FCIDs患者臨床癥狀嚴重度呈正相關。FD患者胃擴張時杏仁體處于持續激活狀態，使感覺喚醒中樞過度刺激，從而引發內臟高敏感和較高水平的疼痛感受力。應激狀態下 TRPV1（一種在迷走神經或脊神經末梢表達的陽離子通道）被激活，引發溫暖、疼痛等異常胃腸道感受，而FD患者TRPV1激動劑辣椒素的敏感性増高，這可能是導致腹部不適等胃腸道癥狀的原因之一。 由此可見，腸道菌群調節免疫應答、腸道動力、內臟敏感性的作用可能是其影響FD發生的病理基礎之一。

綜上所述，腸道菌群可能從多種途徑影響神經系統和胃腸道功能，進而誘發FD等FCIDs的臨床表現。以感染后功能性消化不良（PI-FD）為例，目前有研究提出PI-FD可能與腸道炎癥細胞反應（包括嗜酸性粒細胞和CCR2+巨噬細胞増多）、炎癥因子招募、胃容受性受損等多方面異常有關。

六、FD患者腸道菌群失調的表現

FD患者的腸道菌群失調，主要表現為腸道菌群的組成改變和小腸細菌過度生長兩個方面。

（一）腸道菌群的組成改變

腸道菌群有1000多種，多為專性厭氧菌和兼性厭氧菌，目前有研究報道FD患者腸道菌群的組成改變大致表現為菌群種類、相對豐度的改變和益生菌數量（乳酸桿菌、雙歧桿菌）的下降。

（二）小腸細菌過度生長

人體腸道內的細菌主要定植于結腸，結腸內的優勢菌主要為厭氧菌、大腸埃希菌和克雷伯桿菌等大腸埃希菌樣細菌，而近端小腸細菌含量極少，優勢菌主要為鏈球菌和葡萄球菌。小腸細菌過度生長（SIBO）是指小腸內菌群主要轉為結腸樣菌群，細菌數量增加。

七、腸道菌群失調與FD發病機制

按照對人體的作用，腸道菌群可分為共生性的生理性細菌（如雙歧桿菌、擬桿菌等）、共棲性的條件致病菌（如腸球菌、腸桿菌等）和病原菌（如韋氏梭菌、變形桿菌等）三大類。目前認為，腸道菌群失調導致FD的發病機制可能與腸道菌群影響胃腸動力、破壞腸道通透性、影響胃腸道屏障功能和免疫功能、影響腦-腸軸功能、病原微生物感染等有關。

（一）腸道菌群通過胃腸動力影響FD的發生發展

胃腸運動異常是FD的基本病理機制，包括胃排空延遲、胃容受性舒張受損及消化間期移行性復合運動（MMC）III期異常。調查顯示約50％的FD患者存在胃腸運動異常。MMC是消化間期胃腸道運動的主要形式，可分為4個不同的階段，III期以規則的高幅度收縮為特征，是最活躍的階段。小腸MMC主要起源于胃竇，當蠕動波到達幽門時，便可激發十二指腸 MMC III相的啟動，然后收縮波繼續沿小腸向下擴布。

消化期胃和小腸移行性復合運動可將胃腸內容物和致病菌機械性地遷移向遠端腸道，而FD患者經常出現非傳播性和逆傳性MMC III期活動，這可能誘導或加重近端小腸細菌隨反流十二指腸液遷移到胃，而胃排空延遲又導致反流菌能較長時間保留在胃和十二指腸中，引起菌群分布失調的同時，外籍菌的增殖可產生內毒素脂多糖刺激免疫應答，進而，抑制胃腸道蠕動，加重FD癥狀。短全脂肪酸（SCFAs）是腸道共生菌發酵膳食纖維代謝物，除了作為胃腸動力的重要能量來源，也可直接激活腸神經系統以調控腸內分泌細胞合成和分泌某些胃腸激素，如腸激素肽YY、膽囊收縮素、胰高血糖素樣肽1、抑胃肽1、胃動素相關肽，進而調節胃腸道動力及胃排空，而在代謝組學研究中發現FD大鼠存在SCFAs水平顯著降低。此外，5-羥色胺（5-HT）水平是影響胃腸道動力的重要因素之一，相關研究證實腸道微生物群在調節5-HT合成中起著關鍵作用。由上述研究可知，胃腸動力異?？赡苷T發菌群失調，而菌群失調可反過來進步一步影響胃腸動力，介導FD發生發展，但菌群失調與FD的因果關系仍需更深入的研究加以驗證。

（二）腸道菌群破壞腸道通透性

腸腔﹣黏膜表面是毒性和免疫原性顆粒面對黏膜相關免疫系統的第一道屏障。分子通過上皮主要依靠細胞旁途徑和跨細胞途徑，在細胞旁途徑中，一種名為頂端連接復合體的裝置可以使腸上皮細胞緊密密封并調節細胞旁通透性，該復合體由緊密連接（TJ）、粘附連接和橋粒組成。有研究表明，霍亂弧菌、艱難梭菌和產毒素的大腸桿菌的各種菌株已顯示可通過直接破壞TJ、毒素或蛋白酶的產生以及炎癥級聯反應的活化來增強腸道通透性。相反，腸道益生菌可以通過增加 occludin、audin-3以及 ZO-1和 ZO-2的表達來促進屏障完整性。另外，腸道菌群的某些代謝產物也能夠破壞腸道通透性，例如，細菌細胞壁（LPS）易位可以誘導免疫反應和炎癥反應，加劇腸道屏障損害并進一步增加腸道的通透性。

（三）腸道菌群失調影響胃腸道屏障功能和免疫功能

十二指腸的改變可能是FD的潛在發病機制。相關研究發現，FD患者十二指腸上皮細胞存在黏附蛋白表達異常和細胞旁通道增多，且細胞間黏附蛋白的表達水平、通透性增加的程度和低度炎癥的嚴重程度之間存在顯著的相關性。此外，有研究指出，黏膜通透性的改變和黏膜屏障受損可能是介導FD患者內臟高敏性的重要因素。最新研究表明，腸道微生物在維持黏膜屏障功能方面發揮重要作用。一方面，胃腸道共生菌與胃腸道上皮細胞直接接觸形成天然的生物屏障層，以此減少致病菌的黏附定植；另一方面，微生物通過合成和分泌多種代謝物，如SCFAs、吲哚衍生物等，在促進胃腸道黏液產生和分泌的同時，增加緊密連接蛋白和細胞骨架相關蛋白的表達，在調節上皮通透性方面起著至關重要的作用。

除了影響黏膜屏障功能，微生物群也參與調節免疫系統的發育和功能，在先天免疫系統中起關鍵作用。研究發現，腸道微生物區系通過激活腸上皮細胞的模式識別受體和內質網應微信號促進免疫系統的發育，從而促進腸上皮細胞的增殖、抗菌肽和黏液的產生，調節與免疫功能相關細胞因子的分泌，如IL-1β、lL-18和IL-25。

綜上所述，腸道菌群失調在影響黏膜生物屏障的同時，可能也導致黏膜機械屏障、化學屏障及免疫屏障等多種屏障功能低下，并可能介導黏膜低度炎癥和內臟高敏性的發生。此外，SOFAs在維持胃腸動力及腸上皮細胞形態和功能中可能發揮重要作用。

（四）病原微生物感染

相關研究表明，沙門氏菌、大腸桿菌、空腸彎曲菌、藍氏賈第鞭毛蟲和諾如病毒等病原微生物導致的急性感染性腸胃炎均與感染后的FD癥狀有關。其機制可能與導致胃腸道Cajal間質細胞（ICC）和肌間神經節受損有關，其發生率在FD患者約為10%。

（五）腸道菌群影響藥物吸收代謝

藥物經服途徑進入人體，不可避免地與腸道菌群發生相互作用。多項研究表明，腸道微生物能通過編碼多種酶，影響口服藥物在體內的吸收、代謝、轉化等過程，進而影響藥物活性成分的有效性和毒性。由此可見，中藥經口服進入胃腸道其生物利用度可能受腸道菌群的影響，而中藥又反過來調節腸道微生物群的組成和代謝。

（六）腸道菌群失調影響腦-腸軸功能

腦-腸軸是連接胃腸道和中樞神經系統的傳導通路 包括中樞神經系統（CNS）、腦和脊髓、自主神經系統（ANS）、腸神經系統（ENS）和下丘腦垂體腎上腺（HPA）軸。腸道菌群與腦-腸軸存在雙向交互作用，形成自下而上和自上而下兩種信號調節方式：腸道菌群通過神經、內分泌、免疫等至少三種途徑與CNS相通；CNS通過ANS或HPA軸調節腸道的運動、分泌及腸道黏膜通透性來影響腸道菌群，或通過腸腔分泌的激素直接調節菌群的基因表達而影響腸道菌群的組成和功能。

腸道菌群通過腸-腦軸影響5-HT、腦源性神經營養生長因子（BNDF）等神經遞質的合成、釋放和HPA軸的發育，調節中樞神經系統的發育、功能和行為，影響焦慮、抑郁樣情緒障礙和應激反應。研究發現，抑郁癥患者 的腸道菌群與健康人有明顯差異，將重度抑郁癥患者的腸道菌群移植到無菌（GF）大鼠體內，可以誘導大鼠產生抑郁癥的行為和生理特征，如快感缺乏和焦慮樣行為。

FD屬于典型的身心疾病，常有焦慮、抑郁的表現。有證據表明，焦慮通常發生在FD之前。一項為期 12年的前瞻性研究也說明FD患者中有1/2～2/3先出現焦慮再有胃腸道癥狀，提示了FD的中樞發病機制。有研究認為FD患者在精神心理應激的情況下可通過刺激中樞神經 系統的情感活動系統（EMS）參與患者內臟高敏感性的形成，從而對胃腸道產生影響。功能性神經影像學的發展，如功能核磁共振（fMRI）及正電子發射掃描（PET）等，使我們能直接觀察到中樞神經系統的改變，證明其與FD 癥狀的相關性。如系統評價顯示 FD患者額葉皮層、軀體感覺皮層、腦島、前扣帶皮層、丘腦、海馬和杏仁核的改變，與FD內臟超敏反應、消化不良癥狀、生活質量及焦慮和抑郁有關。用靜息fMRI檢測發現，FD患者中腦導水管周圍灰質（PAG）與島葉的連接增加，與眶額皮質（OFC）、背外側前額葉皮質（dlPFC）和海馬/副海馬（HIPP/paraHIPP）的連接減少，而具有高度焦慮抑郁的FD患者的PAG與前扣帶皮層（ACC）、前軀體、dlPFC和尾狀核的連接改變，證明了FD處理疼痛和情緒的異常與PAG內在網絡異常有關。因此，研究人員推測腸道菌群通過腦-腸軸對中樞神經系統的調節，而影響FD伴焦慮抑郁的發生發展。

腦-腸軸功能紊亂是FD的重要發病機制。隨著研究不斷深入，越來越多證據證實腸道菌群與腦-腸-菌群軸功能密切相關。一方面，腸道微生物能通過合成和釋放SCFAs、次級膽汁酸和色氨酸等代謝物，與腸內分泌細胞（EECs）、腸嗜鉻細胞（ECCs）相互作用，自下而上影響激活內源性中樞神經系統信號機制；另一方面，腸道微生物也可獨立完 成或促進某些神經活性物質的合成和分泌，如5-HT、γ﹣氨基丁 酸、去甲腎上腺素、多巴胺等，這些小分子物質能通過與 EECs、 ECCs相互作用，激活腸神經系統信號機制。此外，腸道菌群失調會增加細菌脂多糖（LPS）的產生和分泌，而LPS不僅是影響中樞神經系統功能的一個強有力的因素，還會促進其他炎癥因子的產 生，如腫瘤壞死因子﹣α、白細胞介素﹣1β、白細胞介素﹣6和誘導型一氧化氮合酶等，以上炎癥因子可影響中樞神經系統的功能， 紊亂神經肽的合成和分泌。上述研究表明，腸道菌群失調可能誘導腦﹣腸-菌群軸功能紊亂，其機制涉及神經、免疫和內分泌信號傳導。

八、基于腸道菌群的FD中醫藥治療

整體觀念貫穿中醫藥學認識人體生理病理和診斷疾病的全過程，其中包含人體是一個有機整體的觀念。腸道菌群被稱為人體的隱形“器官”，作為機體的重要組成，其功能與宿主生理功能、疾病的發生發展密切相關。

中藥具有多成分、多靶點起效的特點。研究證實，中藥能逆轉腸道菌群失調，維持腸道微生態平衡。中藥與腸道菌群的互作是中藥傳統口服應用發揮整體作用的關鍵環節。一方面，腸道菌群的代謝轉化是中藥起效的樞紐，決定了哪些成分入血、起效依賴于系統暴露水平，哪些成分作用于腸道微環境（腸道的菌群、黏膜、上皮等）、作用依賴于局部藥物暴露，從而使中藥的整體作用有別于靶點明確但依賴于系統暴露的化學藥物，體現為“雙軌制”，即吸收前主要與腸道菌群間的互作產生的局部作用和入血成分的系統性作用的加和；另一方面，人們已對腸道菌群結構失調與多種人類疾病發生發展的密切關聯獲得共識，中藥成分的復雜性決定了其對菌群結構的改變是普遍的，但對其引起的相應代謝的改變尚認識不足。因此，從腸道菌群代謝的角度理解中藥整體作用的本質是采用現代科學語言詮釋中醫藥傳統理論的關鍵切入點。

然而，目前中醫藥對FD腸道菌群的研究仍處于探索階段。大量研究證實，FD腸道微生物群存在多樣性、結構、豐度及分布異常，而FD的發生發展與哪些特定的菌群密切相關尚無統一定論?，F有的研究認為，腸道菌群主要通過影響胃腸動力、破壞胃腸道屏障功能和免疫功能、紊亂腦-腸軸功能及影響藥物吸收等機制參與FD的發生發展，但上述機制尚缺乏具體通路及靶點的直接證據，還有待進一步研究。中醫藥具有多成分、多靶點和多途徑的優勢，但現有研究僅停留在觀察中藥干預對腸道菌群多樣性、結構和豐度改變的層面，尚未對其具體機制進行闡釋。因此，為更充分闡明中醫藥對FD腸道菌群的作用，今后的研究應致力于對具體作用機制和靶點進行深入研究，這也將有利于篩選對恢復FD腸道菌群平衡更具有針對性作用的中藥。

達立通顆粒是由柴胡、枳實、木香、陳皮、清半夏、蒲公英、焦山楂、焦檳榔、雞矢藤、黨參、延胡索、六神曲（炒）十二中藥制成的無蔗糖型顆粒劑，具有清熱解郁、和胃降逆、通利消滯功效，用于肝胃郁熱所致痞滿證，癥見胃脘脹滿、噯氣、納差、胃中灼熱、嘈雜泛酸、脘腹脹痛、口干口苦，動力障礙型功能性消化不良見上述癥狀者。

達立通顆粒自2005年上市以來，其治療FD的有效性和安全性得到了廣大患者和醫務人員的充分肯定，連續獲得中醫、中西醫、西醫診療指南或專家共識的推薦，確定了達立通顆粒在治療FD中的臨床應用價值、優勢和地位。

為了進一步深入探索達立通顆基于腸道菌群治療FD的作用機制，南昌弘益藥業有限公司正在與王廣基院士團隊合作，應用靶向和非靶向多通路分析全掃描代謝組學研究平臺，研究達立通顆粒經口服給藥后對腸道內容物、血液、腸道組織中內源性分子的調節作用，建立靈敏、準確、可靠、簡便的定量測定方法和PK-PD模型；應用FD模型動物，研究達立通顆粒經口服給藥后對腸道內源性分子變化、腸內分泌細胞受體變化、腸道菌群及活性分子、中樞神經系統神經遞質及內源性分子變化的影響，探索達立通顆粒通過對腸道菌群的調節治療FD的具體作用機制、通路和靶點，為達立通顆粒治療FD的臨床應用進一步提供科學證據。

九、結語

近年來，腸道菌群通過腦﹣腸軸對消化系統和神經系統疾病等的作用正不斷被闡明?，F有研究結果提示腸道菌群與神經系統、腸道功能之間存在廣泛而深入的聯系，其共同構成的腦﹣腸﹣菌群軸在人體健康與疾病層面上均起有不可或缺的作用。FD作為一組異質性疾病和典型的身心疾病，發病機制仍未明確， 其中腦﹣腸﹣菌群軸發揮了舉足輕重的作用?，F有研究成果已為FD的臨床治療提供了思路，對達立通顆?；谀c道菌群調節治療FD的作用機制進行的探索，將對深入研究腸道菌群對腦﹣腸軸的作用以及解析FD的發病機制具有十分重要的意義，有助于FD的診療。

 

文獻資料

1、王琰，腸道菌與藥物代謝，科學出版社，第1版，北京，2022

2、韓壯等，功能性消化不良發病機制的研究進展，老年醫學研究，2022，3（1）：42～46

3、李娟娟等，腸道菌群失調與功能性消化不良的相關性研究，中國中西醫結合消化雜志，2019，27（1）：77～81

4、張碩等，腸道菌群紊亂與功能性消化不良關系的研究進展，臨床醫學進展，2021，11（7）：3225～3231

5、林瑞芳等，基于腸道菌群探討中醫藥治療功能性消化不良研究進展，陜西中醫，2022，43（11）：1647～1650

6、何旭霞等，腸道菌群對腦-腸軸和功能性消化不良的影響，胃腸病學，2018，23（10）：622～625

7、周麗等，腸道菌群與常見功能性胃腸病相關性的研究進展，華中科技大學學報（醫學版），2020，49（6）：756～760

8、陳智強等，腸道菌群β-葡萄糖酸苷酶與中草藥的互作關系研究進展，藥學學報，2022，57（12）：3465～3479

9、王琦等，腸道菌群在中藥抗抑郁作用中的研究進展，藥學學報，2022，57（12）：3494～3501

10、沈紅等，從腸道菌群調控角度探討中藥湯劑中多糖組分存在的意義，藥學學報，2022，57（12）：3480～3486

11、張輝等，腸道菌群代謝物對腸道上皮細胞線粒體的調控機制及中藥干預研究進展，藥學學報，2022，57（12）：3487～3493

 

本文僅供專業人士參考。

本文綜合整理自南昌弘益藥物研發團隊，歡迎轉發，禁止轉載，轉載授權請聯系0791-88161315。