腎細胞癌（RCC）又稱腎腺癌，簡稱腎癌，是泌尿系統中惡性度較高的腫瘤，也是最常見的腫瘤之一，是起源于腎實質泌尿小管上皮系統的惡性腫瘤，占腎惡性腫瘤的80%～90%。

一、流行病學

腎癌的發病原因至今尚不明確，流行病學家曾進行過大量的調查，發現吸煙、肥胖、職業（與鎘接觸的工人，鋼鐵工人和石油工業工人等）、高血壓、糖尿病、輸血、放射、相關藥物、食物等可能與腎癌的發病有關。此外，慢性腎病長期透析治療的患者也是腎癌的高發人群。

腎癌發病率僅次于前列腺癌及膀胱癌，占泌尿系統腫瘤第三位。在世界范圍內，腎癌的發病率約占成人惡性腫瘤的3%，其分布具有明顯的地域差異，北美、西歐等西方發達國家發病率較高，而非洲及亞洲等發展中國家發病率較低。

2012年世界惡性腫瘤流行病學研究數據表明，腎癌的全球發病率居惡性腫瘤第14位，死亡率居第16位。近幾十年來，大多數國家和地區腎癌的發病率都呈現持續增長趨勢，包括北美、部分歐洲、亞洲、大洋洲及部分拉丁美洲，但腎癌的死亡率在發達國家中趨于穩定或下降。

據調查，腎癌在我國泌尿生殖系統腫瘤中占第二位，僅次于膀胱腫瘤，占成人惡性腫瘤的2%～3%、小兒惡性腫瘤的20%左右。腎癌的發病率男女有明顯差異，據統計，男女之比為2：1。腎癌的發病率隨年齡增大而升高，有資料顯示，腎癌的高發年齡在40～55歲。城市發病率高于農村。

據中國腫瘤登記年報的資料顯示，從1998年至2014年我國腎癌的發病率呈上升趨勢，人口結構老齡化、生活方式西方化及早期篩查的推廣可能是發病率增高的主要原因。

2018年2月，國家癌癥中心發布了最新癌癥數據，2014年中國腎癌發病率為4.99/10萬，其中男性腎癌發病率為6.09/10萬，女性腎癌發病率為3.84/10萬。

二、分類

第四版WHO泌尿及男生殖器官腫瘤分類（簡稱第四版分類）的出版發行至今已有六年多時間。在這期間，新一代基因測序技術被廣泛應用，人們對腎臟腫瘤的組織發生學和驅動基因有了新的認識，許多新的腎臟腫瘤實體及其獨特的臨床病理學特征也被廣泛發掘。根據這些臨床病理特征及分子遺傳學對腎臟腫瘤進行的重新認識和評估，世界衛生組織（WHO）于2022年5月正式出版發行了第五版泌尿及男生殖器官腫瘤分類，其內容涵蓋多器官、多類型腫瘤的組織病理及分子病理研究的重要進展，其中腎臟部分不僅更新了對已知腫瘤的認識，也新增了多種獨特的腫瘤類型，是對第四版分類的完整修訂版。以下是腎細胞腫瘤WHO第五版新分類簡介：

（一）第五版腎臟腫瘤的分類與分級的主要修訂

1、修訂章節目錄和腫瘤命名

第五版腎臟腫瘤的分類和命名已然從單純的形態學分類向綜合診斷模式轉變，基于形態學特征、免疫表型及潛在的分子驅動綜合考量才能對腎臟腫瘤進行精確診斷和分類。

在章節目錄方面，第五版分類將內分泌腫瘤、間葉源性腫瘤、淋巴造血系統腫瘤、黑色素細胞腫瘤等多器官共享腫瘤分別列為獨立章節進行闡述；新增遺傳性腫瘤綜合征章節，特別強調遺傳性腫瘤綜合征在腎臟腫瘤中的重要性。

在命名方面，第五版分類首次將腎臟上皮性腫瘤通過形態學和分子馭動分別定義，有些腫瘤具有相似的形態學改變，如伴有平滑肌瘤樣間質的腎細胞癌，但驅動基因可以是TSC1、TSC2、MTOR或ELOC（TCEB1），此時需要純粹以分子特征進行命名，如ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌；而TSC/MTOR突變相關的腫瘤是一組在形態學和免疫表型上均存在較大異質性的群體，則只能以形態命名加以區分，如嗜酸性實性和囊性腎細胞癌（ESC RCC）、嗜酸性空泡狀腫瘤（EVT）、低級別嗜酸細胞性腫瘤（LOT）。

2、詳細推薦WHO/國際泌尿病理協會（ISUP）分級系統適用癌腫

第五版分類依然推薦使用WHO/SUP分級系統作為評估腎細胞癌預后的手段，該分級系統根據核仁明顯程度將腎細胞癌分為1～3級，而4級則定義為存在明顯的細胞核多形性、瘤巨細胞、肉瘤樣或橫紋肌樣分化。

（二）對已知腎臟腫瘤的新認識

1、乳頭狀腎細胞癌

第五版分類不再將乳頭狀腎細胞癌（PRCC）細分為1型和2型，取消了該分型方式，而是強調WHO/ISUP分級以及腫瘤結構特征對提示預后的重要性，這是第五版分類的重要修訂。

2、透明細胞乳頭狀腎細胞癌

第五版分類將“透明細胞乳頭狀腎細胞癌”更名為“透明細胞乳頭狀腎腫瘤”。

3、重申RCC-NOS概念

第五版分類強調RCC-NOS并非一個獨立的亞型，而是一組無法歸類為已知腎細胞癌亞型的腎腫瘤集合。

4、TFE3重排腎細胞癌

第五版分類擴充了TFE3重排腎細胞癌的融合基因譜系。

5、TFEB重排腎細胞癌

第五版分類啟用“TFEB重排腎細胞癌”診斷術語，以顯示TFEB伙伴基因的多樣性。

6、FH缺陷型腎細胞癌

第五版分類優選“FH缺陷型腎細胞癌”診斷術語，以涵蓋FH體系突變。

7、對腎髓質癌進行分子定義

第五版分類將“腎髓質癌”命名為“SMARCB1缺陷型髓質癌”。

8、規范標準

第五版分類規范多種腫瘤的診斷標準，并更新分子遺傳學特征，新增透明細胞簇的范圍界定，即不應超過1mm，并且強調穿刺活檢標本局限，不能診斷為多房囊性腎腫瘤（MCNLMP）。

集合管癌是一種罕見的高度惡性腫瘤，其形態特征與多種腫瘤有重疊交叉，并且尚缺乏明確特異的分子改變，因此集合管癌的診斷條件中很多不具有診斷特異性，目前以排除性診斷為主。第四版分類認為少部分集合管癌存在SMARCB1基因改變，并且導致SMARCB1蛋白失表達，這對診斷集合管癌有一定的輔助作用。但第五版分類將這部分SMARCB1基因功能性失活的高級別腫瘤視為SMARCB1缺陷型腎髓質癌的亞型，繼而強調集合管癌的免疫表型中需保留表達SMARCB1蛋白。

管狀囊性腎細胞癌（TcRCC）較為少見，目前強調TcRCC的診斷僅限于完全以管狀囊性結構生長的腫瘤，尤其需除外FH缺陷型腎細胞癌。

獲得性囊性腎病相關性腎細胞癌（ACD-RCC）是一種獨特的腎細胞癌類型，僅在終末期腎病患者中發生，目前認為這些腎囊腫是ACD-RCC的前驅病變，當這些囊腫呈多房或呈簇狀生長時，往往難以將非典型腎囊腫和早期ACD-RCC區分開來，此時如果囊腫內有實性結節狀區域則可診斷為ACD-RCC。

VHL基因失活是透明細胞性腎細胞癌（CCRCC）最為顯著的分子特征，除此之外，第3號染色體短臂上的其他抑癌基因（如SETD2、PBRM1、BAP1）失活以及14q和9p染色體丟失，都與CCRCC的預后、轉移及治療密切相關。

（三）新增的腎臟腫瘤類別

第五版分類根據多個高質量獨立研究驗證，將ESCRCC、TFEB擴增腎細胞癌、ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌、ALK重排腎細胞癌新增為獨立亞型。第五版分類中還提到了一些新認識的腎腫瘤實體，大多具有潛在的特征性分子驅動，但由于研究數據有限，需要更多的研究進一步確認，因此尚不足以納入腎臟腫瘤的正式分類。

1、其他嗜酸性細胞性腎腫瘤

其他嗜酸性細胞性腎腫瘤是第五版分類中創建的全新分類，目前用于歸置那些不能被歸類為腎嗜酸細胞腺瘤（RO）或嫌色細胞癌（ChRCC）或其他具有嗜酸性特征但不能分類的腫瘤，而非代表一個獨立的特定亞型，未設ICD-O編碼。

2、ESC RCC

嗜酸性實性和囊性腎細胞癌（ESC RCC）好發于女性，已被確立為一類新的獨立亞型。

3、TFEB擴增腎細胞癌

第五版分類對TFEB擴增腎細胞癌進行了定義，并與TFEB重排腎細胞癌在同一章節中闡述。

4、ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌

ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌是第五版分類中又一重要的新增類型，目前只有約20例報道，超過90%的病例發生于男性，中位年齡為60歲，大多數具有惰性的生物學行為，有2例出現腫瘤擴散。但目前ELOC的基因檢測存在困難。在沒有分子檢測證實的情況下，WHO建議將符合形態學特點的腫瘤診斷為CCRCC伴有明顯的纖維肌肉分隔及CK7陽性特征，并在報告中給出ELOC（TCEB1）突變腎細胞癌的鑒別診斷。

5、ALK重排腎細胞癌

ALK重排腎細胞癌較為罕見，目前只報道了大約40例病例，無性別優勢，年齡范圍為3～85歲。鑒于ALK重排腎細胞癌具有潛在的靶向治療策略，第五版分類將該類型列為一類獨立的腎細胞癌亞型，彌漫強陽性表達ALK蛋白或分子檢測ALK基因重排有助于確診。

6、遺傳性腫瘤綜合征

腎細胞癌具有散發性和遺傳性兩種發病形式，其中遺傳性腎細胞癌由易感基因胚系突變導致，占全部腎細胞癌的2%～4%。遺傳性腎細胞癌通常具有發病年齡早、雙側及多灶性生長、合并其他器官受累、有家族聚集現象等臨床特點。

（四）第五版腎細胞癌分類

第五版腎細胞癌新分類共24種，較第四版的16種增加了8種。其中嗜酸性和嫌色性腎腫瘤變化大，其它嗜酸細胞腫瘤包括4種。

1、透明細胞腎腫瘤（Clear cell renal tumours）

（1）透明細胞腎細胞癌（Clear cell renal carcinoma）；

（2）低度惡性潛能的多房囊性腎腫瘤Multilocular cystic renal neoplasm of low malignant potential）。

2、乳頭狀腎腫瘤（Papillary renal tumours ）

（1）乳頭狀腎腺瘤（Renal papillary adenoma）；

（2）乳頭狀腎細胞癌（Papillary renal cell carcinoma）

①乳頭狀腎細胞癌，Warthin樣型；

②雙相鱗樣腺泡狀乳頭狀腎細胞癌。

3、嗜酸性和嫌色性腎腫瘤（Oncocytic and chromophobe renal tumours）

（1）腎嗜酸細胞瘤（Oncocytoma of the kideny）；

（2）嫌色性腎細胞癌（Chromophobe renal cell carcinoma）；

（3）其他嗜酸性腎腫瘤（Other oncocytic tumours of the kidney）

①嗜酸性空泡狀腫瘤（CD117+， CK7-）（Eosinophilic vacuolated tumour ）；

②低級別嗜酸性腫瘤（CK7+，CD117-）（Low-frade oncocytic tumour）；

③雜交性嗜酸性腫瘤（BHD syndrome， 17p11.2/FLCN）（Hybrid oncocytic tumours）；

④低度惡性潛能的嗜酸性腎腫瘤NOS（Oncocytic renal neoplasms of low malignant potentiao NOS）。

4、集合管腫瘤（Collecting duct tumours）、集合管癌（Collecting duct carcinoma）。

5、其他腎腫瘤（Other renal tumours）

（1）透明細胞乳頭狀腎細胞腫瘤（Clear cell papillary renal cell tumour）（原名：透明細胞乳頭狀腎細胞癌，有交界性生物學行為）；

（2）黏液小管和梭形細胞癌（Mucinous tubular and spindle cell carcinoma）；

（3）管狀囊性腎細胞癌 （Tubulocystic renal cell carcinoma）；

（4）獲得性囊性腎病相關腎細胞癌（Acquired cystic disease-associated renal cell carcinoma）；

（5）嗜酸性實性和囊性腎細胞癌（Eosinophilic solid and cystic renal cell carcinoma）；

（6）腎細胞癌NOS（Renal cell carcinoma NOS）。

6、分子定義的腎細胞癌（Molecularly defined renal carcinoma）

（1）TFE3重排腎細胞癌：（TFE3-rearranged renal cell carcinomas）；

（2）TFEB重排腎細胞癌（TFEB-rearranged renal cell carcinomas）；

（3）ELOC突變腎細胞癌ELOC（formerly TCEB1）-mutated renal cell carcinoma（補充：胞漿透亮，腺泡狀，乳頭狀伴有平滑肌間質的腫瘤中有一部分是ELOC突變腎細胞癌）；

（4）FH缺陷型腎細胞癌：（Fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma）（曾經稱為做遺傳性平滑肌瘤腎病綜合征）；

（5）琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌（Succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma）；

（6）ALK重排腎細癌（ALK-rearramged renal cell carcinomas）；

（7）SMARCB1缺陷型腎髓質癌（也稱為髓質癌）（SMARCB1-deficient renal medullary carcinoma）。

7、腎細胞腫瘤新類型

（1）嗜酸性實性囊性腎細胞癌（新疾病體）；

（2）伴有肌樣間質的腎細胞癌（ELOC，TSC2/MTOR，新疾病體）；

（3）嗜酸性空泡狀腫瘤（新報道的疾病體）；

（4）低級別嗜酸性腫瘤（暫定疾病體）；

（5）ALK重排相關性腎細胞癌（新報道的疾病體）；

（6）甲狀腺樣濾泡狀腎細胞癌（新報道的疾病體）；

（7）萎縮腎樣病變（暫定疾病體）；

（8）雙相玻璃樣變砂礫體型腎細胞癌（暫定疾病體）；

（9）伴有極向反轉的乳頭狀腎腫瘤。

8、乳頭狀腎細胞癌新亞型

（1）乳頭狀腎細胞癌，Warthin樣型；

（2）雙相鱗樣腺泡狀乳頭狀腎細胞癌。

三、晚期腎細胞癌的治療

臨床研究和實踐中的晚期RCC常包括遠處轉移性腎癌（mRCC）和局部進展性RCC。對于不同的患者個體，如何合理地選擇靶向治療或靶免聯合治療，成為臨床關注的熱點。

（一）背景

晚期RCC因腫瘤發生擴散、轉移，外科手術已達不到根治目的，傳統放化療效果差，患者生存預后不佳。在細胞因子作為RCC全身系統性治療藥物的時代，晚期RCC的中位生存期僅為13個月。自2005年以來隨著多種抗腫瘤新生血管形成的酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）不斷問世，靶向治療成為RCC尤其是CCRCC主要的系統性治療，晚期CCRCC一線靶向治療后的中位生存時間可延長到22個月。近10年來，多個免疫檢查點抑制劑（ICIs）陸續獲批用于mRCC的一線和后線系統性治療，晚期RCC患者的生存期再次得以延長。目前，靶向治療和免疫治療已取代既往的細胞因子治療，成為晚期mRCC患者多樣化的系統性治療，顯示出顯著改善患者生存預后的潛力。美國FDA目前已批準晚期CCRCC一線治療的藥物包括：血管生成抑制劑、雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制劑和免疫檢查點抑制劑等三大類十余種方案。

在腫瘤精準治療和多線治療的大背景下，對多樣化治療進行合理的個體化選擇，成為晚期RCC綜合治療實現療效最大化的重要臨床問題。具體治療選擇，不僅需要基于循證醫學證據，并結合患者個體差異，來評估患者可能的生存獲益；還需要權衡患者對毒副反應的耐受性，以及藥物的可及性、經濟負擔等諸多因素。對于不同的患者個體，如何合理地選擇靶向治療或靶免聯合治療，成為臨床關注的熱點。

（二）晚期CCRCC一線藥物治療方案

目前美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）、歐洲泌尿外科學會（EAU）及中華醫學會泌尿外科分會（CUA）、中國抗癌協會泌尿腫瘤專委會（CACA-GU）等國際國內指南推薦的一線治療晚期CCRCC的方案主要有TKI類靶向單藥治療和免疫聯合治療二個大類。

1、TKI單藥治療

（1）舒尼替尼

舒尼替尼是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑，作用靶點包括血管內皮生長因子受體（VEGFR-1、-2和-3）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR-α、-β）、干細胞因子受體（c-KIT）、FMS樣酪氨酸激酶（FLT-3）、集落刺激因子（CSF-1R）和神經營養因子受體（RET）。舒尼替尼的真實世界研究報道提示ORR為16%～40%、mPFS為8.1～10.4個月，mOS為22.3～34.0個月。

（2）培唑帕尼

培唑帕尼是一種口服血管生成抑制劑，作用靶點包括VEGFR（-1、-2和-3）、PDGFR（-α、-β）和c-KIT。培唑帕尼一線療效在多項真實世界研究中得到廣泛驗證：ORR為30.3%～43.0%，mPFS為10.1～18.3個月。安全性方面，培唑帕尼的轉氨酶升高和毛發改變的比例高于舒尼替尼，而疲勞、手足綜合征、味覺障礙、以及血小板減少等血液學不良事件的發生率遠低于舒尼替尼。

（3）卡博替尼

卡博替尼是一個口服、多靶點的小分子酪氨酸激酶抑制劑，主要作用靶點包括VEGFR（-1、-2、-3）、間質-上皮轉化因子（MET）和AXL。國際指南優先推薦卡博替尼治療IMDC評分中/高危人群，但卡博替尼目前尚未在中國批準用于mRCC治療。

2、一線免疫聯合治療方案

主要包括兩類：免疫聯合靶向（帕博利珠單抗+阿昔替尼、阿維魯單抗+阿昔替尼、納武利尤單抗+卡博替尼、帕博利珠單抗+侖伐替尼）和雙免疫聯合（納武利尤單抗+伊匹單抗）。雖然免疫聯合治療在中國尚未獲批RCC治療適應證，但已被國際指南推薦。

不同的免疫聯合方案的療效有差異，國際指南優先推薦的組合方案主要有4種：帕博利珠單抗聯合阿昔替尼、納武利尤單抗聯合卡博替尼、帕博利珠單抗聯合侖伐替尼和納武單抗聯合伊匹單抗。然而這4種聯合方案在IMDC低危人群的OS療效均未完全優于TKI單藥（舒尼替尼），而在IMDC中危人群的OS療效有爭議，只有帕博利珠單抗聯合阿昔替尼的OS顯著獲益。

根據NCCN對免疫治療相關毒性（irAE）的匯總，irAE常見：腸道習慣改變、咳嗽、頭痛、惡心、皮疹等。ICI單藥治療的不良反應發生率約在15％-90％。盡管免疫聯合方案可以增強療效，但以ICI為基礎的聯合方案觀察到的毒性比ICI單藥更大。與TKI單藥治療相比，聯合治療導致的毒性反應，尤其是3～4級毒性反應發生率明顯升高，需要臨床醫生高度重視。目前，所有免疫檢查點抑制劑在國內均未能獲批RCC治療適應證，這對臨床治療方案的制定帶來了一定的限制和隱患。因此在有使用必要的情況下，建議臨床醫生通過MDT診療模式充分評估患者個體的方案必要性和風險后，權衡利弊后再做出臨床決策。

3、適合TKI單藥一線治療的人群特征

（1）IMDC危險度分層

現有靶向和免疫治療的Ⅲ期臨床試驗療效的亞組分析，大多采用了靶向治療時代的IMDC晚期RCC預后評分進行分層。

IMDC低危人群的一線治療，TKI單藥（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是優選。

治療IMDC中危人群時，需要再考慮人群細分，TKI單藥（舒尼替尼、培唑帕尼）治療僅具有一個危險因素的中危人群仍有價值。

在免疫聯合治療不可及或不耐受時，TKI單藥（舒尼替尼、培唑帕尼）仍然是IMDC高危人群一線重要的治療方案。

（2）分子分型

近幾年，多個靶向治療和免疫治療的臨床試驗，收集了受試者的基因組學信息，根據不同的基因組學特征，將患者分為多個分子亞型，對不同亞型的療效和預后判斷進行了探索性的研究。

IMMOTION151研究提示血管生成高表達人群主要集中在IMDC低/中危人群，由于TKI單藥的作用機制主要是抗血管生成，其治療效果與免疫聯合靶向的效果相似。BIONIKK研究提示血管生成基因高表達的人群，接受雙免聯合治療與TKI單藥客觀緩解率（ORR）相當，但無進展生存期（PFS）趨勢更好；此外，肺轉移灶血供豐富，TKI單藥縮瘤和PFS療效顯著，因此，富供血人群一線起始TKI單藥治療仍能有效控制腫瘤。

VHL被認為是遺傳性/散發性透明細胞腎細胞癌的主要發病驅動基因，PBRM1、BAP1和SETD2則是其中常見的高頻突變基因，上述突變基因的檢出往往與不同的預后和臨床療效相關。PBRM1突變通常和更好的預后和更好的TKIs、mTOR抑制劑和ICIs療效相關，而BAP1突變則與不良預后相關，并可能預測患者對TKI藥物治療較差的治療反應。

（3）腫瘤負荷特征

低腫瘤負荷人群：原發腫瘤體積較小、轉移灶數量少的低腫瘤負荷患者，起始TKI單藥（舒尼替尼、培唑帕尼）治療仍有價值。

轉移灶：對于TKI單藥治療預后較差的肝、骨、腦轉移患者，更需要一線免疫聯合探索治療。

肉瘤樣變：TKI單藥治療伴有肉瘤樣變的轉移性CCRCC療效有限，不同免疫聯合探索治療結果不一致。

4、共識推薦

（1）晚期RCC患者推薦按照IMDC進行預后分層，指導一線方案治療選擇。

（2）IMCDC低?；颊呤走x一線靶向單藥治療。雙免聯合治療和靶免聯合的療效不優于靶向單藥治療，而藥物相關AEs更重，不作為一線推薦。

（3）IMDC中?；颊咧挥幸粋€危險因素的，仍推薦靶向單藥治療，因其療效不劣于聯合治療方案，而用藥管理更簡單便捷。

（4）IMDC中?；颊甙橛卸€危險因素推薦靶向聯合免疫治療，可使患者有更好生存獲益；但由于免疫治療在國內尚未獲批晚期RCC一線適應證，在臨床藥物可及性不能滿足或患者無法耐受聯合免疫治療毒副反應的情況下，仍可推薦靶向單藥作為一線治療。

（5）除IMDC風險分層外，對于低腫瘤負荷、肺轉移的患者，推薦靶向單藥進行全身系統性治療；對于肉瘤樣變、高腫瘤負荷、肝/骨/腦轉移的患者，推薦免疫聯合治療。

（6）晚期RCC一線靶向單藥治療推薦為培唑帕尼和舒尼替尼，兩者長期療效相當，AEs不同，基礎骨髓儲備功能差患者推薦培唑帕尼，基礎肝功能差以及肝病患者推薦選擇舒尼替尼。