在醫學上，癌（cancer）是指起源于上皮組織的惡性腫瘤，是惡性腫瘤中最常見的一類。相對應的，起源于間葉組織的惡性腫瘤統稱為肉瘤。有少數惡性腫瘤不按上述原則命名，如腎母細胞瘤、惡性畸胎瘤等。一般人們所說的“癌癥”習慣上泛指所有惡性腫瘤。癌癥具有細胞分化和增殖異常、生長失去控制、浸潤性和轉移性等生物學特征，其發生是一個多因子、多步驟的復雜過程，分為致癌、促癌、演進三個過程，是一大類嚴重危害人類生命健康的重大疾病，其特征在于基因組中的突變或其他改變導致細胞生長不受控制而變成癌細胞。

癌細胞可出現數百至數千個突變，但只有少數幾個基因對其致癌能力至關重要，這些少數關鍵基因被稱為癌癥的驅動基因，這些驅動基因與癌癥的發生發展密切相關，是癌癥發生發展最主要的原因。當驅動基因突變后，就會把癌細胞“驅動”起來。因此，尋找具有這種癌癥驅動突變的基因是癌癥研究的主要目標之一，是抗腫瘤藥物研發和癌癥精準治療最重要的目標。

一、癌癥驅動基因

2020年8月，西班牙巴塞羅那科學技術研究所的研究團隊在Nature Reviews Cancer雜志發表了題為：A compendium of mutational cancer driver genes的論文。該研究通過對來自66種癌癥的28076個腫瘤樣本的基因組進行分析，鑒定了568個癌癥驅動基因。這是迄今為止癌癥驅動基因最完整的全景圖。目前該研究數據已在IntOGen平臺更新。

研究人員對來自66種癌癥的28076個腫瘤樣本進行了廣泛的計算分析，并確定了568個癌癥驅動基因。這些關鍵基因在調控細胞生長、細胞周期和DNA復制等方面起了特定作用。這些基因的突變賦予惡性細胞快速無休止繁殖，逃避免疫系統和其他防御系統，擴散和侵襲其他組織，以及為其自身利益而改變機體環境的能力。

通過鑒定這568種癌癥驅動基因，研究人員觀察到大多數基因具有高度特異性，并且其突變僅能觸發幾種腫瘤類型。但是，也有一小部分癌癥驅動基因功能強大，如TP53、PIK3CA、KMT2C、ARID1A、KMT2D、LRP1B、PTEN、RB1、FAT4、KRAS，這10個基因中的每個突變都能導致20多種不同類型的癌癥，其中強大的就是TP53基因，其突變導致的癌癥超過50種。

盡管自從首次發現癌癥驅動基因以來研究人員就認識到了它們具有不同程度的特異性，但是有了這個癌癥驅動基因圖譜，就可以無偏見地解決這個問題。之前的研究表明，癌癥平均由四種關鍵的癌癥驅動基因引發。有些腫瘤可僅由一種基因突變導致，而有些腫瘤，例如結直腸癌和子宮腫瘤等，10多種基因突變均可導致。此外，其他基因組改變，例如結構突變、基因拷貝數改變以及基因組非編碼區突變也有助于腫瘤發生。

在癌癥基因組學研究開始之前，科學家們已經鑒定了幾十個癌癥驅動基因，在此后的二三十年里，科學家們陸續研究并表征了這些基因的功能。相比之下，在對第一個腫瘤基因組進行測序以來不到二十年的時間里，科學家們已經發現了數百種癌癥驅動基因。DNA測序技術的進步和生物信息學方法的發展，使得發現癌癥驅動基因的速度越來越快。這也導致了癌癥驅動基因的數量與人類已表征的癌癥驅動基因數量之間存在了巨大的知識鴻溝。

這也在一定程度上意味著，盡快全面解析這568個癌癥驅動基因驅動腫瘤發生發展的原因，縮小這些知識鴻溝，是短期內癌癥基因組學研究的重大挑戰和努力方向。

該研究的領導者Nuria Lopez-Bigas表示：“癌癥驅動基因匯編將為臨床和基礎研究領域的癌癥研究人員提供至關重要的知識，并且對臨床決策具有重要影響。如果我們知道腫瘤的致癌能力依賴于一種特定的蛋白質，那么研究人員就可以采用經過批準的靶向療法，例如小分子靶向藥物、抗體或其他阻礙其功能的抑制劑來治療癌癥?！?/span>

二、非小細胞肺癌的常見驅動基因

非小細胞肺癌（NSCLC）在所有肺癌患者中約占85%，其中腺癌和鱗癌是最主要的病理類型，近年來肺腺癌的發病率迅速上升，目前已超過鱗癌，成分非小細胞肺癌中最常見的病理學類型。多年來，對于晚期非小細胞肺癌的治療仍然是以化療藥物為主，其對患者預后的改善較為有限，且5年生存率不足5%。隨著分子診斷技術的發展，針對肺癌，尤其是肺腺癌相關靶向基因改變的研究越來越深入，靶向治療臨床應用也越來越成熟，這使得非小細胞肺癌的治療發生了根本改變，同時為實現非小細胞肺癌精準治療提供了現實條件。目前，發現的非小細胞肺癌常見驅動基因主要有以下九類。

（一）表皮生長因子受體（EGFR）

1、EGFR基因簡介

EGFR是一種多結構域糖蛋白，屬于ErbB受體酪氨酸激酶家族之一。EGFR通過介導信號通路的激活調節細胞周期，致使細胞發生增殖或凋亡，從而導致腫瘤的發生。

2、NSCLC中EGFR基因的主要突變

NSCLC中EGFR基因的突變位點很多，其中最重要、最廣泛的突變是外顯子19缺失以及外顯子21-L858R特異點突変，其突變率占所有EGFR突變的80%～90%。

3、NSCLC中EGFR基因其他較為罕見的突變

NSCLC中其他較為罕見的EGFR基因突變主要包括位于18外顯子G719A/C/S和S720F突變，位于21外顯子的L861Q/R突變，以及外顯子20中的V765A、T783A和S768I突變。

4、中國NSCLC患者的EGFR基因突變

一項關于NSCLC患者EGFR基因突変率的Meta結果分析顯示，中國NSCLC患者中EGFR基因突變率約為38.4%（95% CI 35.7%～41.1%），其中女性、不吸煙、腺癌惠者更易攜帶EGFR的突変。這與多數研究的結果一致，表明對于我國NSCLC患者選擇靶向藥物治療極具優勢。

對于我國晚期肺腺癌患者，EGFR抑制劑（EGFRTKIs）是目前臨床針對EGFR特異突變應用最為普遍的靶向治療藥物。目前，針對臨床上敏感型EGFR基因突變陽性NSCLC患者應用的EGFRTKIs類藥物主要有三代，其中以吉非替尼、厄洛替尼等為主的第一代藥物，首要用于治療局部確診為晚期或存在轉移的NSCLC患者；第二代EGFRTKIs阿法蒂尼、達可米尼的使用標準同第一代，用于既往未接受過靶向治療的患者；第三代具有中樞神經系統活性的奧希替尼能夠選擇性抑制EGFRTKIs致敏突變和EGFR-T790M突變所致的耐藥性進展，與前兩代EGFRTKIs相比，顯示出更高的無進展生存時間（PFS）。對于EGFR突變陽性晚期NSCLC患者、第一代或第二代EGFRTKIs用藥后疾病進展的患者，特別是發生EGFR-T790M耐藥性突變的NSCLC患者，推薦奧希替尼為首選用藥。

（二）Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（KRAS）

1、KRAS基因簡介

KRAS是人類Ras基因家族的一員，它編碼一種小的鳥苷三磷酸酶結合蛋白Ras蛋白。Ras蛋白以兩種不同的狀態存在：鳥苷二磷酸結合型（非活性形式）和鳥苷三磷酸結合型（活性形式），其可以影響鳥苷三磷酸酶活性，并通過與下游效應器相互作用來傳遞信號。Ras蛋白在轉導有絲分裂信號中起核心作用，因此它的主要下游效應物參與有絲分裂途徑的激活，這與腫瘤發生有關。

2、NSCLC中KRAS基因的常見突變

NSCLC中KRAS基因突變常見于12、密碼子13以及密碼子61。其中最普遍的是密碼子KRAS-G12C的突變，大約占KRAS基因突變型NSCLC的39%。

3、NSCLC的其他KRAS基因突變

NSCLC中的KRAS基因其他突變包括KRAS-G12V（18%～21%）和KRAS-G12D（17%～18%）變異。

4、中國NSCLC患者中的KRAS基因突變

在中國NSCLC癌患者中，KRAS基因突變是繼EGFR之后第二常見的遺傳變異，其在NSCLC相關基因突變率中約占10%，常見于男性吸煙、腺癌患者。KRAS基因突變是NSCLC患者預后不良的生物標志物，以往的臨床研究試圖用EGFRTKIs靶向藥物和促分裂原活化的蛋白激酶（MAP）激酶抑制劑治療KRAS基因突變患者，但均未取得顯效的成果。對于KRAS基因突變患者，目前尚無針對性的靶向藥物，化療仍是標準治療方案。

（三）間變性淋巴瘤激酶（ALK）

1、ALK基因簡介

ALK是一種編碼ALK蛋白的癌基因，屬于胰島素受體超家族，位于2p23。ALK蛋白是一種跨膜酪氨酸激酶受體，由胞外結構域、跨膜片段和胞質受體激酶片段三部分組成。

2、ALK基因的主要突變形式

ALK基因突變形式主要包括重排、擴增和點突變，其中多數突變形式是與另一個配對基因易位，導致融合癌基因。其中ALK基因重排是最主要的突變類型。

3、NSCLC中ALK基因突變的主要形式

（1）ALK基因重排

ALK基因重排在NSCLC患者中約占6%。

（2）棘皮動物微管相關蛋白樣4（EML4）-ALK融合癌基因

EML4-ALK融合癌基因其是繼EGFR基因突變、KRAS基因突變之后，與NSCLC相關的又一重要驅動基因。由于EML4上斷裂位點的不同，其與ALK基因形成不同的融合形式，其中常見的EML4-ALK突變體有V1（54.5%）、V2（10%）、V3a/V3b（34%）和V5a（1.5%）。

在NSCLC中，除與EML4形成融合基因外，ALK還可與其他相關基因（如KIF5B、KLC1、HIP1、BCL11A和BIRC6）融合成為致癌驅動因素。

研究顯示，EML4-ALK融合突變在腺癌、年輕女性或非吸煙人群中最為常見。此外，研究也報道了存在EML4-ALK融合突變的NSCLC常不合并EGFR、ERBB2、KRAS等驅動基因改變。這可能是ALK陽性NSCLC患者對EGFRTKIs靶向治療不敏感的原因之一。

目前，國內外已有研究證明ALK抑制劑對AKL基因突變陽性的NSCLC患者具有顯著的臨床效果，克唑替尼是治療含有ALK融合突變的晚期NSCIC患者的標準一線靶向藥物?？诉蛱婺岬寞熜е鴥炗诨熕幬?，其PFS為10.9個月，客觀緩解率為74%，并且肺癌的相關癥狀以及患者的生命質量均得到一定程度的改善。

繼ALK抑制劑克唑替尼之后，第二代（色瑞替尼、阿來替尼）以及第三代（勞拉替尼等）ALK抑制劑靶向藥物已經開始臨床應用，其他藥物（如恩沙替尼）正在研發中，其有效性和安全性還有待進一步研究證實，對ALK相關新的靶向抑制劑的研發和應用將優化臨床對于ALK陽性NSCLC患者靶向治療選擇，以期達到更好的治療效果。

（四）c-ros肉瘤致癌基因1（RODS1）

1、ROS1基因簡介

ROS1最初被檢測為鳥肉瘤病毒UR2（一種曼徹斯特大學腫瘤病毒2）轉化序列的細胞同系物，位于人類第6號染色體上。ROS1基因是胰島素受體家族的一種跨膜酪氨酸激酶，是具有酪氨酸激酶活性的I型整合膜蛋白，可刺激涉及細胞生長、增殖和成活的信號通路。目前，尚未鑒定出其配體，且ROS1基因的正常功能仍未完全了解。

2、NSCLC中ROS1基因突變的主要形式

研究顯示，ROS1融合基因是NSCLC的潛在驅動因子，與ROS1基因相關的融合基因伴侶主要包括SLC34A2、CD74、TPM3、SDC4、EZR、LRIG3，其主要重排位點位于第32～36外顯子。所有這些融合基因的編碼產物皆具有致癌活性以及對TKIs敏感的激酶結構域。

一項針對發生ROS1基因融合突變患者發病率和臨床特征的調查研究表明，NSCLC患者中ROS1基因突變率約占1%，主要發生在年輕女性，不吸煙或輕度吸煙的人群中，并在腺癌組織中較常見，該突變與已知的促進肺癌發生的其他驅動基因突變之間存在互斥性。

由于ROS1基因和ALK基因具有相似的同源性，在ROS1基因易位的NSCLC患者中克唑替尼也顯示出一定的療效。一項I期臨床試驗表明，對于臨床確診為晚期ROS1基因重排NSCLC患者，克唑替尼在其治療中顯示出顯著的抗腫瘤活性，患者的總生存期有所改善，其緩解率高達72%，其中6%的患者完全緩解，中位PFS為19.2個月，并且無不良反應，所有ROS1基因融合的NSCLC患者均顯示獲益。

勞拉替尼是第三代有效的腦滲透性酪氨酸激酶抑制劑，當克唑替尼或色瑞替尼出現耐藥時，其作為推薦藥物使用，盡管研究顯示在ALK基因和ROS1基因中均存在勞拉替尼的耐藥性基因突變，但其仍具有活性。

一項關于ALKA372-001的臨床試驗表明，ROS1抑制劑恩曲替尼可作為局部晚期或轉移性ROS1陽性NSCLC患者的預防和/或治療性用藥，其能有效控制疾病的進展，具有良好的安全性，并且不良反應較小。另外，許多其他藥物的研究也已顯示出針對ROS1的活性，包括布列加替尼、卡博替尼、塞立替尼、瑞波替尼和他雷替尼。盡管如此，對于長期使用靶向治療的NSCLC患者，耐藥性仍是潛在的重要問題，仍然需要不斷開發新的靶向治療藥物來滿足臨床需求。

（五）鼠類肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）

1、BRAF基因簡介

BRAF是位于人類染色體7q34上的癌基因，其編碼產物是屬于Ras/Raf/MAPK激酶/ERK途徑中的絲氨酸/蘇氮酸激酶，參與調節細胞的增殖和生長。

2、NSCLC中常見的BRAF基因突變形式

NSCLC患者中BRAF基因突變常見于外顯子11和外顯子15，其中V600E突變是最常見的突變類型，占55%以上。

NSCLC中BRAF基因的其他常見突變包括G469A（35%）和DS94G（10%）等。V600E突變和非V60OE突變是兩個完全不同的事件。V600E突變在女性中較男性更普遍，且與吸煙史無關。此外，V600E突變往往與更具侵襲性的腫瘤組織類型相關，具有微乳頭特征結構，與不良預后有獨立的相關性。然而，非V600E突變僅見于吸煙者，與臨床病理參數或預后均無關。

在NSCLC中存在BRAF基因突變的患者占3.5%～5%，且研究顯示其會明顯降低患者的無瘤生存率和總體生存率。BRAF基因突變的肺癌對細胞毒性化療藥物治療具備一定的抵抗作用，致使其更具攻擊性且難以治療。

目前，針對存在突變型BRAF的NSCLC患者，已經具備多種酪氨酸激酶抑制劑來靶向治療這種罕見且棘手的驅動基因突變，其中主要包括曲美替尼、達拉非尼等，且在臨床上已經取得了較好的治療效果，尤其對于BRAF-V600E突變的NSCLC患者。但是，隨著治療周期的進展，部分患者對BRAF抑制劑會產生獲得性耐藥改變，其具體的耐藥機制還有待進一步研究證明，因此也需要不斷開發新的靶向治療藥物。

（六）RET基因

1、RET基因簡介

RET基因是一種編碼參與細胞外信號轉導的酪氨酸激酶的原癌基因，具有致癌特性，位于人類染色體10q11.2區域，含有21個外顯子。RET基因在磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B（PI3R/Akr），c-Jun氨基端激酶和Ras/MAPK通路中具有信號傳遞的能力。如果RET基因發生重排突變，則這些途徑會持續激活并導致腫瘤發生。

2、NSCLC中RET基因的主要突變形式

在NSCIC中，RET基因融合的突變率約1%，至少有12種不同的RET基因融合伴侶，產生各種形式的重排基因，其中KIF5B的外顯子1～15和RET原癌基因的12～20的重排最為頻繁。一項回顧性分析顯示，RET基因突變所致的腫瘤分化一般較差，且主要具有實體、鱗狀或乳頭狀的形態學特征，通常含有印戒細胞。

研究數據顯示NSCLC中RET基因融合突變在年輕、從不吸煙以及早期淋巴結轉移的患者中更常見，性別無明顯差異，且與EGFR、KRAS、ALK.、HER2和BRAF等驅動基因突變之間互斥。此外，盡管多數患者的檢測顯示原發性腫瘤均較小，甚至小于3cm，但其特點為均存在廣泛淋巴結受累（至少在出現時為N2）。另一項研究也指出了這一相關性。幾種多靶點藥物已顯示出針對RET基因重排腫瘤具有一定的活性，包括卡博替尼、凡德他尼、索拉非尼和舒尼替尼等，其反應率為16%～47%，中位PFS為2.3～7.3個月。舒尼替尼和索拉非尼在各自的臨床試驗中均顯示出一定的療效，但臨床獲益并不可觀。一項針對接受各類TKIs治療患者的回顧性全球分析結果同樣不令人滿意，其客觀緩解率、PFS和總生存期分別為26%、2.3個月和6.8個月。目前，治療效果最好的藥物是凡德他尼，該藥物于2017年在日本和韓國人群中進行了2次非隨機II期試驗，其客觀緩解率、PFS和總生存期分別為53%、5個月、11個月和18%、4.5個月，11，6個月，提示與其他融合類型相比，KIF5B-RET基因融合突變具有陰性預測作用。

（七）MET基因

1、MET基因簡介

MET是一種原癌基因，位于人類染色體7q21～q31上，編碼肝細胞生長因子受體c-Met蛋白。c-Met是酪氨酸激酶受體，常通過與其配體肝細胞生長因子結合而被激活，從而調節下游Ras/Raf/MAPK、PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白、黏著斑激酶和信號轉導及轉錄活化因子等信號通路，其在癌細胞的生長增殖和上皮間充質轉化中發揮作用。

2、NSCLC中MET基因改變的主要形式

MET基因的改變在包括NSCLC在內的多種實體瘤中被發現，其激活的生物學機制多樣，主要包括蛋白質過表達、肝細胞生長因子過度刺激、基因重排、擴增以及外顯子I4跳躍突變。不同的激活機制對分子靶向藥物的研發至關重要。目前，NSCLC研究中MET驅動基因最主要的兩種改變方式是MET基因擴增和MET基因外顯子14跳躍突變。在大約4%的初發NSCLC患者中MFT基因擴增可能驅動腫瘤發生，以往研究表明MET基因擴增改變是第一代EGFRTKIs靶向治療后常見的獲得性耐藥機制，其能通過上調表皮生長因子表達，影響EGFRTK靶向治療的效果。此外，MET基因擴增也參與了EGFR陽性NSCLC患者對第三代EGFRTKIs奧西替尼的耐藥抵抗。MET基因外顯子14跳躍突變在肺腺癌患者中約占3%，其與MET基因擴增、拷貝數變異和MDM2擴增之間可能存在重疊，但與其他相關致癌驅動基因互斥。另外，MET基因外顯子14跳躍突變在NSCLC中已確定是一種抗性突變，預后較差，其可能是TKIs潛在的治療靶標。研究已證明，克唑替尼對MET基因擴增和外顯子14跳躍突變的NSCLC患者具有有效的抗腫瘤活性。但對于克唑替尼治療失敗的NSCLC患者，MET抑制劑卡馬替尼是一種有效的治療藥物，其具有高度的選擇性和藥物反應性，能顯著增加患者的生存獲益，尤其對于MET基因外顯子14跳躍突變的NSCLC患者。且近期美國FDA已經加快批準MET抑制劑卡馬替尼用于攜帶MET基因外顯子14跳躍突變晚期NSCLC患者的臨床治療，其是FDA批準的首個針對這類患者的靶向治療藥物。另外，FDA也已批準了另一種MET抑制劑特泊替尼用于治療MET陽性晚期NSCLC患者。在一項研究中共納入152例存在MET基因外顯子14跳躍突變并接受特泊替尼治療的NSCLC患者，其中約50% NSCLC患者部分緩解與特泊替尼治療相關，該抑制劑同樣具有較高的選擇性，并具有一定的中樞神經系統滲透活性。此外，其他針對MET基因陽性NSCLC的新型抑制劑也正在進一步的臨床試驗中，包括賽沃替尼和卡博替尼，其臨床療效正待評估。

（八）神經營養性酪氨酸受體激酶（NTRK）

1、NTRK基因簡介

目前已在不同的實體惡性腫瘤中發現NTRK染色體重排，如甲狀腺癌、成膠質細胞瘤、結直腸癌、肉瘤、膽管癌以及NSCLC，并且其已是幾種實體腫瘤中的新型治療靶點，包括NSCLC。NTRK基因家族成員包含NTRK1、NTRK2和NTRK3，分別編碼原肌球蛋白受體激酶（Trk）家族中的3種不同跨膜蛋白，即TrkA、TrkB和TrkC。這些激酶受體的主要生理作用是參與神經元的生長、增殖和成熟，但在一些實體腫瘤中，NTRK通過與幾種不同融合伴侶發生基因重排，致使Trk異常激活，從而導致下游信號通路MAPK、PI3K等持續激活。Trk依賴的細胞信號轉導通路不受限制的激活導致癌細胞轉化、增殖、遷移以及具備侵襲性。NTRK突變的生物學類型主要包括點突變、過表達、選擇性剪接和染色體融合。

2、NSCLC中NTRK基因突變的主要形式

迄今為止，NSCLC中尚未發現NTRK的剪接突變。有研究顯示，NTRK融合突變NSCLC患者NTRKI、NTRK2和NTRK3基因融合突變率分別為3.5%、0.2%～1%和＜1%%。另有研究顯示，在整體NSCLC患者中NRTK融合突變率低于0.5%，且這一突變率在EGFR、KRAS、ALK和ROS1驅動基因突變陰性的NSCLC患者中約為3%，可見NTRK基因與其他NSCLC致癌因子之間可能存在互斥性。但是，目前尚未發現攜帶NTRK基因突變的NSCLC患者存在某些特定的臨床病理學特征，其在不同性別、年齡、吸煙史及病理組織學的NSCLC中均可發生。

Trk抑制劑可以使攜帶NTRK融合突變的NSCLC患者在靶向治療中取得顯著的臨床獲益。目前，FDA已經批準了第一代選擇性酪氨酸受體激酶抑制劑拉羅替尼和恩曲替尼用于治療臨床NRTK基因融合陽性的癌癥患者。有研究表明，無論患者的年齡或腫瘤類型如何，拉羅替尼在NTRK基因融合陽性癌癥患者中均具有明顯且持久的抗腫瘤活性。還有研究顯示，恩曲替尼在NTRK基因融合陽性的實體瘤患者中產生了持久且具有臨床意義的反應，并具有可控的安全性。這些結果均說明，拉羅替尼和恩曲替尼對于NTRK融合陽性實體瘤患者是安全且有效的治療選擇。

（九）NRG1基因

1、NRG1基因簡介

Fernandez-Cuesta等在2014年首次報道了在浸潤性黏液肺腺癌患者中發現的NRG1基因融合突變。神經調節蛋白1是EGFR家族成員的配體之一，由4個基因（NRG1、NRG2、NRG3和NRC4）編碼，其中NRG1最具特征性，具有不同的亞型，表達特定的功能，與其相關的融合伴侶中CD74-NRG1的變異最常見（29%），其次為AT1P1-NRG1（10%）和SDC4-NRG1（7%）。

2、NSCLC中NRG1基因變異的主要形式

有研究顯示，在NSCLC中約0.5%的患者發生了NRG1融合突變，且主要見于浸潤性黏液肺腺癌患者。NRG1基因與特定的伴侶基因發生重排融合會導致異常的人表皮生長因子受體（HER）2/HER3信號通路和PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白以及Ras/MAPK信號通路級聯反應的激活。由于NRG1基因融合突變與異常的HER2/HER3信號轉導相關，故目前部分研究正在嘗試使用HER2/HER3抑制劑靶向治療NRG1陽性的NSCLC患者。其中，研究最為廣泛的藥物是不可逆的pan-HER抑制劑阿法替尼，且已在選定的病例報告中顯示出對NRG1陽性的NSCLC患者具有顯著的臨床療效。目前針對Afatinib治療NRG1陽性NSCLC臨床療效的前瞻性評估正在進行相應的臨床試驗。此外，另一研究報道了HER3抑制劑（CSK2849330）在針對NRG1陽性NSCLC患者的治療中顯示出較阿法替尼更強的藥物活性，并在攜帶CD74-NRG1的浸潤性黏液肺腺癌患者中具有顯著而持久的反應性。

三、非小細胞肺癌的罕見驅動基因

除上述NSCLC的常見驅動基因外，在NSCLC中的罕見驅動基因主要有ROS1基因融合（1%～2%）、HER2基因突變（1%～2%）、RET基因融合（約1.6%）、NTRK基因融合（約0.2%）、BRAF基因突變（約3%～8%）、MET突變（約占3%，主要是MET14外顯子突變）。

四、驅動基因陽性的非小細胞肺癌腦轉移

肺癌患者在病程進展中有25.4%～65.0%的患者可發生腦轉移，其中存活2年以上的肺癌患者腦轉移發生率高達80%。肺癌的主要組織學類型是NSCLC，該類型占肺癌的80%～85%。而驅動基因突變陽性的NSCLC患者腦轉移的發生率高于陰性者，分別為31.4%和19.7%，并且發生腦轉移患者預后較差，若不進行有效治療，其存活時間僅為1～2個月，若得到有效的治療，其中位生存時間也僅有4～12個月，而接受全腦放療（WBRT）的患者中位生存時間為3～6個月。

發生腦轉移的患者臨床上可表現為發作性頭痛、嘔吐，視力及記憶力下降，甚至出現癲癇、失語及偏癱等，降低患者的生活質量。因此，針對攜帶某些特定驅動基因的NSCLC腦轉移患者進行精準靶向治療，對于控制顱內外轉移病灶、改善患者生活質量、延長患者生存期均具有極其重要的作用。

（一）肺癌腦轉移的發生過程及其發病機制

晚期肺癌腦轉移的發生過程極其復雜，因為肺血管和椎靜脈之間有吻合支相通，在患者產生劇烈的咳嗽以及呼吸運動后，胸腔內的壓力會明顯升高，使脫落的肺部腫瘤細胞未經肺部毛細血管的過濾進人腦組織，從而造成腦轉移，這也是肺癌腦轉移發生率較高的原因之一。其次，肺部血管和淋巴管網較豐富，腫瘤細胞容易入侵血管和淋巴管而轉移，因腦的血供量約占體循環的1/5，發生腦轉移的機會更高、其中，有80%轉移至大腦半球，10%～15%發生在小腦，而腦干區域只有5%。目前肺癌腦轉移的發病有以下幾種機制，但尚未形成定論：

1、鈣激活鉀通道開放

腦轉移瘤組織中微血管內皮細胞上的鈣激活鉀通道開放使血腦屏障透過率增加。

2、組織蛋白S和神經肽調節作用

可通過組織蛋白酶S以及神經肽P物質發揮調節作用使血腦屏障透過率增加。

3、癌基因和抑癌基因表達異常

癌胚抗原（CEA）、腫瘤抑制基因、基質金屬蛋白酶2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）等癌基因和抑癌基因的表達異常。

4、血管內皮生長因子高表達

血管內皮生長因子（VEGF）－血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR）信號傳導通路可誘導產生新血管，為腫瘤細胞的轉移創造條件。研究表明，VEGF表達率高與發生腦轉移有關。

（二）靶向治療藥物

靶向藥物分子量小，更易通過血-腦屏障，有助于藥物在腦組織內發揮作用，達到殺滅腫瘤細胞的目的。目前臨床常用的靶向藥物主要有EGFR、ALK、VEGFR等抑制劑。然而，由于NSCLC腦轉移患者預后較差，生存時間短，目前尚無標準的治療方法，但驅動基因突變陽性的NSCLC腦轉移患者在分子靶向治療方面正逐步取得進展。目前對于肺癌腦轉移的治療尚存在許多爭議，如有癥狀的肺癌腦轉移患者是否需要放療聯合靶向或抗血管生成治療，放療方式如WBRT、立體定向放療（SRS）、同步加量調強放療（SMART）及其劑量又該如何選擇，聯合治療的時機又如何選擇才可以達到最佳療效；而對于無癥狀的肺癌腦轉移患者是否需使用TKI治療，臨床是否能獲益。另外，肺癌腦轉移除了腦實質轉移還有腦膜轉移，臨床上肺癌腦膜轉移的診斷及治療仍是難題，目前可根據頭部MRI及腦脊液診斷，但確診率低，患者生存時間短，有臨床試驗證明奧希替尼有效，但仍需進行更深人的研究獲得更多的數據，期待專門針對肺癌腦轉移的新藥間世，以期為NSCLC腦轉移患者帶來更多希望。

五、非小細胞肺癌原發灶與轉移部位驅動基因突變狀態的一致性

有研究表明，NSCLC原發灶驅動基因EGFR、ALK、RET、KRAS、c-Met、ROS1、BRAF、HER2、TP53等基因突變狀態與轉移部位一致。但是，由于腫瘤的異質性和繼發性耐藥無法避免，因此對轉移部位進行再次基因檢測仍然具有實際意義。

六、驅動基因陽性非小細胞肺癌的靶向-免疫聯合治療

研究表明，對于EGFR、ALK、KRAS、RET、MET、BRAF、HER2等驅動基因突變陽性的NSCLC患者，應用靶向-免疫聯合治療具有一定的臨床價值。

七、RNA測序檢測融合/可變剪切更具優勢

融合/可變剪切是腫瘤驅動變異的重要形式，隨著分子檢測技術的發展，越來越多的融合/可變剪切變異被發現，對腫瘤的診斷、預后和治療均具有重要意義。目前，基于DNA變化分析為主的分子檢測方法正在廣泛應用于融合/可變剪切檢測，以RNA為基礎的二代測序（RNA-NGS）因其獨特的優勢，正在逐步應用于融合/可變剪切的檢測，將作為DNA-NGS測序的重要補充，在融合/可變剪切的全面檢測中發揮重要作用，尤其是在MET基因14外顯子跳躍突變方面可以發掘出更多DNA檢測陰性患者，使這些患者可以得到有效治療。

八、展望

NSCLC是由一系列基因改變所驅動的異質性疾病。隨著靶向致癌基因研究的不斷發展，NSCLC的治療也發生了巨大改變，部分存在確切基因改變的NSCLC患者能夠從特定的靶向藥物洽療中獲益。目前，有可能在多達60%的NSCLC患者中檢測出肺癌相關驅動基因突變，意味著未來靶向治療在NSCLC治療中存在巨大潛能。因此，有必要將腫瘤相關分子生物技術的研究成果轉化為臨床應用，對NSCLC患者行驅動基因檢測，針對特定的驅動基因突變選擇相應的靶向藥物，以在管理這類特殊肺癌患者時實現臨床決策的個體化、治療的精準化，從而使這類患者的臨床獲益最大化。

隨著分子生物技術的進步與發展，驅動基因突變靶向治療為NSCLC腦轉移提供了新型治療模式，有助于發現其新型基因突變位點，加快靶向藥物研發及臨床應用速度，血腦屏障通透性增加，臨床應用效果顯著，可廣泛應用于NSCLC的一線治療；根據驅動基因精準選擇治療方案，同時發現更多潛在的突變基因，為臨床分子分型與治療提供科學依據；同時應精準化解決耐藥性問題，盡量減少不良反應，是未來藥物研究的重要方向。因此，不斷研發新型靶向藥物，對于精準治療NSCLC腦轉移具有極其重要的臨床價值。

 

文獻資料

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3、王美才等，驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移靶向治療新進展，海南醫學，2022，33（21）：2842～2848

4、崔博強等，驅動基因陽性非小細胞肺癌腦轉移治療進展，醫學理論與實踐，2021，14（8）：1289～1290

5、周兵等，非小細胞肺癌原發灶與轉移部位驅動基因狀態一致性的研究進展，中國肺癌雜志，2020，23（3）：196～203

6、夏經緯等，驅動基因陽性非小細胞肺癌的免疫治療研究進展，中華腫瘤防治雜志，2022，29（8）：604～610

7、Ketkar S，et al，JAMA，2023 Jan 3；329（1）：2325～2333

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