血小板衍生生長因子（PDGF）/血小板衍生生長因子受體（PDGFR）在血管生成和細胞的有絲分裂中具有重要作用，它們參與血管再生和創傷修復等重要生理過程，能夠促進腫瘤細胞的增殖、遷移與存活，并通過多種途徑影響腫瘤的生長和轉移。目前，在多種腫瘤、纖維化以及心血管疾病中均檢測到高表達或突變的PDGFR以及高表達的PDGF，PDGF/PDGFR已經成為基礎生物學與轉化醫學研究所關注的重要靶點。因此，深入了解PDGF/PDGFR的結構和生物學功能及其在腫瘤發生發展的作用，對于指導抗腫瘤藥物研發及臨床用藥具有重要意義。

一、PDGF概述

PDGF是一種血清生長因子，主要由巨核細胞合成，儲存在血小板中，受外界刺激釋放入血，具有促進成纖維細胞、平滑肌細胞和神經膠質細胞的增殖及血管發生等作用。PDGF由A、B、C、D四種類型的基團以二硫鍵相連，組成PDGF-AA、PDGF-BB、PDGF-AB、PDGF-CC、PDGR-DD五種活性構象分子。其中同源二聚體起主導作用，PDGF-AB是目前唯一被發現的異源二聚體，僅存在于人的血小板中。

二、PDGF結構

PDGF家族中，PDGF-A、PDGF-B是最先被發現的，它們由信號肽、前體、生長因子和富含正電荷的C端尾巴構成。PDGF-C、PDGF-D是在2000年和2001年x相繼被發現，它們在結構上與PDGF-A和PDGF-B的最大區別在于N端含有CUB結構且C末端不帶尾巴。CUB結構域在結構上高度保守，是由兩個反平行的β折疊片構成的免疫球蛋白樣結構，是構成一些胞外蛋白酶、細胞外基質蛋白以及膜表面蛋白的功能單元。

三、PDGF的生理功能

血小板衍生生長因子PDGF包括PDGF-A、PDGF-B、PDGF-C、PDGF-D四個成員，它們作為促進血管生成因子，是多種間質細胞（如成纖維細胞、血管平滑肌細胞）強效促進有絲分裂原，在胚胎發育、細胞增殖、遷移、存活和趨化性的調節中起著重要作用，并與多種疾病密切相關。

（一）PDGF-A

1、表達部位

PDGF-A在血管平滑肌、上皮細胞、多種組織器官（如肺、胎盤、前列腺等）中表達。

2、主要功能

PDGF-A的主要功能是促進間質細胞的增殖與遷移，參與傷口修復，在肺泡、間質細胞、胃腸道正常發育以及精子的發生中起重要作用。

3、引發疾病

PDGF-A表達異?？蓪е履懝馨?、頭頸部鱗狀細胞癌等。

4、敲除后表型

敲除PDGF-A后，睪丸中少突膠質細胞、肺泡平滑肌細胞和睪丸間質細胞存在缺陷，敲除PDGF-A的小鼠死于胚胎或出生后60天以內。

（二）PDGRF-B

1、表達部位

PDGF-B在血管內皮細胞、周細胞、多種組織器官（如胎盤、大腦、心臟、腎等）中表達。

2、主要功能

PDGF-B的主要功能是促進間質細胞的增殖與遷移，在腎小球正常發育、腦血管發育、周細胞募集和血腦屏障的調節方面起重要作用，參與傷口修復。

3、引發疾病

PDGF-B表達異?？蓪е缕だw維肉瘤、特發性基底神經節鈣化等。

4、敲除后表型

敲除PDGF-B后，會出現腎小球系膜細胞衰竭、紅細胞增多、大細胞性貧血、血小板減少，敲除PDGF-B的小鼠死于妊娠晚期（胎死），周細胞減少、血管瘤形成。

（三）PDGF-C

1、表達部位

PDGF-C表達于血管細胞（血管平滑肌細胞、成纖維細胞等）、神經細胞（視網膜、腦）、血液組織有關的細胞（巨噬細胞）、多種組織器官（子宮內膜、前列腺等）。

2、主要功能

PDGF-C的主要功能是誘導器官纖維化，胚胎發育，血管再生、參與傷口修復，促進正常骨骼形成，調節神經系統、血管系統和腫瘤的生長。

3、引發疾病

PDGF-C表達異常，可導致纖維化疾?。I間質纖維化），心血管疾?。▌用}粥樣硬化）、腦膠質瘤等。

4、敲除后表型

敲除PDGF-C后，會出現腦血管形成異常、室管膜內壁扭曲，心室異常，敲除PDGF-C的小鼠死于圍產期。

（四）PDGF-D

1、表達部位

PDGF-D表達于內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞、多種組織器官（腎上腺、卵巢等）。

2、主要功能

PDGF-D的主要功能是參與間質纖維化發展，傷口修復，腫瘤細胞生長、遷移、侵襲，誘導巨噬細胞募集。

4、引發疾病

PDGF-D表達異常會導致纖維化疾?。ㄐ募±w維化），心血管疾?。▌用}粥樣硬化），多種癌癥（前列腺癌、胰腺癌）。

四、PDGFR概述

PDGFR是一種跨膜糖蛋白，具有酪氨酸激酶活性，主要在成纖維細胞、周皮細胞、血管平滑肌細胞和間質干/祖細胞等間質來源的細胞上表達。PDGFR具有α和β亞基，一般PDGFRα、PDGFRβ以單體形式存在，處于自抑制狀態。PDGFR單體與PDGF結合后二聚化，形成同分異構體PDGFR-αα、PDGFR-αβ和PDGFR-ββ，介導一系列下游信號反應。研究表明，PDGFR的α鏈與PDGF的A/B/C型亞基均具有高度親和力，β鏈只結合B/D型亞基，受體與配體的結合具有一定的選擇性。因此，PDGFR-αα可以被除PDGF-DD之外所有類型活性配體分子激活；PDGFR-ββ只能被PDGF-BB或PDHF-DD激活；PDGFR-αβ除了可以結合PDGF-BB和PDGF-AB外，還可以被PDGF-CC激活。

五、PDGFR結構

PDGFRα和PDGFRβ均包含和配體結合的胞外結構域（D1～D5）、將胞外信號傳到胞內的單次跨膜結構域（TM）、胞內近膜段（JM）、激酶域和C末端酸性尾巴。胞外域含多個糖基化位點，而胞內域含多個自磷酸化位點。

目前，人們普遍認為PDGFR激酶的活性是通過相互磷酸化來調控的。在沒有配體時，PDGFR以自抑制的單體形式存在，胞內近膜段與激酶域相互作用，并將其鎖定在自抑制狀態，同時C末端尾巴在激酶維持非活性狀態中也起著一定的作用。當PDGFR結合二聚化配體PDGF后，可以形成二聚化受體復合物，彼此靠近的兩個受體通過相互磷酸化，解除胞內近膜段、C端尾巴對激酶的抑制作用，激活激酶，并通過自我磷酸化位點招募包含SH2/PTB結構域的下游信號分子，介導下游一系列信號，如Ras-MAPK、PI3K和PLC等的傳導。

六、PDGF/PDGFR的通路與生物學功能

PDGF主要通過自分泌或旁分泌的形式引起PDGFR單體的二聚化以及胞內結構域多個酪氨酸殘基的自磷酸化，產生SH2結合位點，引起一系列的下游信號轉導，包括磷脂酰肌醇﹣3激酶（PI3K）、磷脂酶C-γ（PLCγ）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）及轉錄激活蛋白（STAT）等相關通路。此外，PDGFRα也可以不依賴PDGFs被非PDGF家族生長因子間接激活，導致p53水平下降，促進細胞存活。

PDGF/PDGFR主要促進血管的發生和成熟，在生長發育過程中起作用，也與多種疾病的發生發展密切相關。PDGF會導致間質細胞的一系列病理反應，在一些血管性疾病如動脈粥樣硬化、血管損傷后再狹窄、肺源性高血壓以及多種纖維病變性疾病中起到關鍵性作用。PDGF通過自分泌和旁分泌作用促進神經膠質瘤、上皮細胞癌等多種腫瘤的生長、遷移、免疫逃逸和藥物耐受，在腫瘤的發生發展中具有不可忽視的作用。

七、PDGF/PDGFR信號識別的多樣性

PDGF配體以及PDGFR受體均會組合形成不同的同型或異型二聚體，即配體（PDGF-AA，PDGF-BB，PDGF-AB，PDGF-CC以及PDGF-DD）和受體（PDGFRαα，PDGFRαβ，PDGFRββ），這些不同配體與受體之間的識別具有多樣性的特點：不僅同一配體能被不同受體識別，而且同一受體也能識別不同配體?？紤]到不同配體或不同受體之間結構與功能上的相似性與差異，深入理解這種信號識別的多樣性的分子機制與調控機制，對于闡明信號代償、信號特異性等生理功能以及開發針對不同疾病的靶向藥物都至關重要。

由于PDGF/PDGFR信號識別的多樣性，它們信號的精準識別與傳遞依賴于其分子層面上多重差異性調控，其中包括受體與配體在時間維度（如發育的不同階段或組織修復的不同時間）和空間維度（如不同組織和器官）上表達水平的差異、配體的激活差異（PDGF-C，PDGF-D是以潛伏復合物形式分泌，需要在細胞外經tPA或uPA激活，才能發揮其生物學功能；而PDGF-A或PDGF-B則無需這一激活過程）、不同配體與受體識別的差異（不同配體與受體結合的親和力存在差異，如PDGFRβ對PDGF-B和PDGF-D具有較高親和力，在生理條件下PDGFR只能被PDGF-B或PDGF-D激活）。

正是由于以上信號的多樣性及其調節的差異性造成了不同配體或不同受體的基因在敲除后具有不同的表型，也造成了在治療上針對PDGF/PDGFR信號異常導致的不同疾病需要選擇不同的靶向藥物或治療策略。

八、PDGF/PDGFR信號異常與疾病的關系

PDGF/PDGFR信號傳導在調節細胞正常功能，促進組織修復和傷口愈合，促進腫瘤血管再生等不同的生理、病理過程中起著關鍵作用。PDGFRα主要表達在血管內皮細胞、人臍靜脈內皮細胞中，其信號傳導主要控制胃腸道的發育和肺、腸、皮膚、睪丸、腎、骨酪等器官的神經保護組織的形成。PDGFRβ則在平滑肌細胞以及周細胞中高表達，與血管形成密切相關。PDGF/PDGFR在成年期間的表達會受到嚴格控制，若是受體基因突變、重排或被異常激活，都可能導致一系列的疾病，如腫瘤、心血管疾病或纖維化疾病等。

九、PDGF/PDGFR與腫瘤發生發展

（一）PDGF/PDGFR與腫瘤細胞1、PDGF/PDGFR在腫瘤細胞高表達

研究表明，在多種惡性腫瘤細胞中均發現PDCFs或PDGFRs的持續性高表達，并且其表達水平與患者的生存率具有顯著的相關性。美國癌癥研究協會（AACR）數據顯示，1.94％的癌癥患者存在PDGFRβ突變，而0.08％的癌癥患者PDGFRβ過表達，包括非小細胞肺癌、黑色素瘤、結腸直腸癌、結腸腺癌、乳腺癌等多種癌癥。PDGFRα基因異常也與腫瘤密切相關：在神經膠質瘤患者中發現染色體異常引起PDGFRα過表達；35％的非kit原癌基因受體酪氨酸激酶（KIT）突變胃腸道間質瘤（GIST）患者伴有PDGFRα組成型激活點突變。此外，配體PDGF-BB的過表達也被證明在隆突性皮膚纖維肉瘤的發生發展中具有重要用。

除了突變引起的表達異常，一些癌癥標志物和促癌因子也會通過上調PDGF/PDGFR對腫瘤發展產生影響。p53突變通過上調PDGFRβ引起癌癥轉移；PDGFRα是肺鱗狀細胞癌獨立預后標志物突觸融合蛋白結合蛋白4（STXBP4）的關鍵下游分子之一。在惡性神經鞘瘤中，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶LATS1/2及下游轉錄共調節因子YAP/TAZ信號通路直接激活包括PDGFR在內的致瘤基因的重編程。K-ras突變、p53缺失、Wnt信號蛋白/β-catenin過度激活共同促進PDGF分泌，降低胰腺癌小鼠的生存率?？傊?，無論是基因本身異?；蚴瞧渌蛩匾鸬腜DGF/PDGFR通路過度激活，均與癌癥有著密切的關系。

2、PDGF/PDGFR促進腫瘤細胞增殖和轉移

在腫瘤細胞中，PDGF/PDGFR過表達或異常激活主要通過其強大的促有絲分裂作用，使處于Go期的細胞進入G1期，促進腫瘤的惡性增殖。研究表明，PDGF-BB的過表達引起纖維母細胞的異常增殖，導致多種纖維肉瘤的發生發展；PDGF-DD促進胰腺神經內分泌瘤細胞的生長。此外，PDGF還可促進腫瘤細胞的存活，支持惡性膠質瘤的發展。

PDGF/PDGFR不僅影響細胞生長，還促進惡性細胞的轉移。突變型p53和β-catenin等促癌因子，通過上調PDGF/PDGFR增加腫瘤細胞的侵襲性。上皮間質轉化是腫瘤細胞獲得轉移能力的重要因素之一，PDGF/PDGFR促進上皮間質化過程中腫細胞的存活，并維持表型轉換過程，促進癌癥轉移。

（二）PDGF/PDGFR與腫瘤基質

腫瘤發生發展與腫瘤微環境密切相關，腫瘤微環境由血管細胞、腫瘤相關成纖維細胞、免疫細胞以及細胞分泌的細胞外基質和細胞因子構成。這些基質細胞同樣表達PDGF/PDGFR，對腫瘤的發生發展具有不可忽視的作用。

1、PDGF/PDGFR促血管發生

腫瘤微血管一般指從鄰近組織的小血管壁芽生并向腫瘤組織浸潤、生長、成熟的新生血管。PDGF/PDGFR通過影響腫瘤微血管內皮細胞和周細胞的功能，對腫瘤發生發展起雙向作用。

在腫瘤微血管形成過程中，PDGF-BB一方面促進內皮細胞增殖并指導其遷移，誘導新血管的生成，另一方面招募血管平滑肌細胞、周細胞等間質來源的壁細胞包裏新生的血管，進而促進新生血管的成熟。腫瘤微血管細胞PDGF/PDGFR通路的激活對于腫瘤生長和轉移的影響十分復雜。傳統的觀點認為，抗血管新生治療可以通過阻斷腫瘤的營養供應“餓死”腫瘤細胞，抑制腫瘤生長，并且避免腫瘤組織通過血管與體內循環建立聯系，阻礙腫瘤的轉移。PDGF/PDGFR的激活可以通過增加瘤內血管密度和血流量，運輸氧氣和營養物質，促進腫瘤的生長。也有研究表明，PDGF-BB/PDGFR的激活促進血管周皮細胞﹣成纖維細胞表型轉化以及內皮細胞的內皮間質轉化，使細胞獲得轉移能力。這種表型變化還會降低內皮細胞血管內皮生長因子受體（VEGFR）的表達，削弱靶向血管內皮生長因子（VEGF）的抗血管生成治療的效果。此外，周細胞與腫瘤細胞的血管擬態相關，通過抑制PDGF-BB/PDGFR可以阻礙周細胞的招募，抑制侵襲性血管生成擬態腫瘤的發展。但部分臨床前研究以及臨床藥物應用的結果顯示，抑制PDGF/PDGFR并不能起到很好的治療效果，甚至可能促進腫瘤的發展。Jain等提出了另一種觀點：由于腫瘤組織中的微血管具有生長過快但不成熟、無規則且高度滲漏等特點，化學藥物以及氧氣向腫瘤組織內的運輸和分布受到阻礙，腫瘤細胞容易通過滲漏的血管向其他地方轉移侵襲。異常的血管系統會造成以缺氧、低pH、間質液壓升高為特點的惡性腫瘤微環境，干擾腫瘤內免疫細胞的功能，降低放射性療法和化學藥物治療的效率。因此，抗血管新生治療的重點應從單純破壞血管轉向“規范化”腫瘤微血管形成，以此增加氧氣供應和藥物遞送。腫瘤組織內血管異常生長的根源在于微環境內各類生長因子的紊亂，PDGF/PDGFR通路作為規劃血管生長路徑、招募周細胞促進血管成熟的關鍵性因素，在其中發揮不可忽視的作用。PDGFRβ被下調或抑制會導致周細胞流失和血管通透性增加，促腫瘤的生長和轉移。體外研究發現，血管平滑肌細胞對內皮細胞的增殖具有顯著的抑制作用，在小鼠結直腸癌和胰腺癌中過表達PDGF-BB可以通過提高腫瘤中壁細胞的密度改善腫瘤微血管的結構，從而抑制腫瘤的發展。一些研究表明，這些矛盾的結果可能與腫瘤細胞自身PDGF-BB的表達量相關?？筆DGFRβ治療在高表達PDGF-BB的腫瘤中更有效。

總之，PDGF/PDGFR通過促進血管的發生和成熟對腫瘤產生多方面的影響，單純地抑制PDGF/PDGFR并不一定能取得良好的效果，而需要考慮更復雜的因素。

2、PDGF/PDGFR與腫瘤相關成纖維細胞

腫瘤相關成纖維細胞（CAFs）是腫瘤微環境中最重要的組成成分之一，主要來自癌旁組織的成纖維細胞滲透進人，也可由各類型細胞通過激活和表型轉化而來。PDGFR在CAFs中高表達，是其典型的標志物之一，在CAFs的招募和激活過程中起關鍵性作用?；罨腃AFs與腫瘤的增殖密切相關，除了其自身具有增殖特性，還通過分泌多種生長因子、細胞因子促進惡性腫瘤細胞的增殖，并通過調節腫瘤細胞的代謝特性，使其更傾向于利用糖酵解獲取能量，提高細胞生存力。PDGFR的激活促進CAFs細胞外基質纖維重構和沉積，為腫瘤微血管形成提供骨架，促進腫瘤的生長。

此外，CAFs是原發性腫瘤早期轉移的關鍵性決定因素。PDGF/PDGFR維持細胞的上皮間質轉化，使成纖維細胞獲得轉移能力，并分泌細胞黏合素C等胞外基質蛋白，破壞基底膜，導致基質重塑，增強細胞的運動性，促進成纖維細胞自身和惡性腫瘤細胞的侵襲和轉移。另外，PDGF-DD激活CAFs，促進淋巴內皮細胞的招募和三維組裝，導致淋巴管生成和腫瘤細胞的淋巴轉移。

3、PDGF/PDGFR與免疫細胞

除了CAFs和血管相關細胞等，腫瘤微環境中還有一定比例的免疫細胞，包括腫瘤相關巨噬細胞（TAM）、骨髓來源的抑制細胞（MDSCs）、自然殺傷細胞（NK）以及T細胞等。PDGF/PDGFR在免疫細胞中具有不可忽視的作用。

TAM在各種腫瘤中廣泛存在，是實體瘤中數目最多的免疫細胞，在某些實體瘤中占比可高達50%。TAM抗原遞呈能力差，并通過釋放多種細胞因子和外基質蛋白來抑制免疫清除和適應性免疫、加強腫瘤血管生成能力和細胞的運動性，促進腫瘤的生長侵襲和轉移。巨噬細胞除了可以分泌PDGFs，，還可作為PDGFRβ陽性細胞接受來自腫瘤組織的PDGFs的刺激，促進其向腫瘤中浸潤并向M2表型轉化，顯著提高腫瘤內TAM的比例，且與腫瘤的惡性進展呈正相關。但有研究結果表明，PDGF-BB并不直接作用于巨噬細胞，而是通過增加周皮細胞和間質成纖維細胞白細胞介素﹣33（L-33）的分泌，間接引起巨噬細胞招募。

PDGF也與MDSCs、NK細胞的作用密切相關。乳腺癌細胞通過分泌C-X-C基序趨化因子配體17（CXCL17）增加肺部MDSCs浸潤，并分泌PDGF-BB，促進肺轉移灶的建立，導致乳腺癌細胞的肺轉移。PDGF-DD結合人類NK細胞上的免疫受體NKp44，促進NK細胞分泌γ﹣干擾素（IFN-γ）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細胞因子，進而引起腫瘤生長周期的停滯。此外，PDGF/PDGFR是大顆粒淋巴細胞白血病中的關鍵因素，但當T細胞和NK細胞作為腫瘤免疫微環境成分時，關于PDGF/PDGFR在其中的具體作用尚未深入研究。

十、PDGF/PDGFR與心血管疾病

PDGF/PDGFR信號異常與心血管疾病密切相關，如動脈粥樣硬化是以脂質的駐留、細胞外基質重塑、平滑肌細胞（SMC）和巨噬細胞的積累，并最終導致斑塊形成為特征，單核細胞/巨噬細胞在動脈粥樣硬化的所有階段都異常豐富，而所有PDGF亞型在動脈粥樣硬化的病程中均能被檢測到，其中PDGF-A和PDGF-B參與調節單核細胞/巨噬細胞的增殖和遷移，而巨噬細胞在病變中分泌產生PDGF-C和PDGF-D，調節單核細胞的分化。此外，PDGF-C和和PDGF-D可通過誘導基質金屬蛋白酶MMP-2和MMP-9的表達來促進單核細胞遷移和侵襲，從而導致動脈粥樣硬化。另外，在動脈粥樣硬化管璧上的PDGFR的表達也會增加。

PDGFs也是平滑肌細胞殖和遷移的有效調節劑。平滑肌細胞通過增殖、遷移參與到多種心血管疾病發病過程中。若PDGFs的分泌與表達異常，會導致平滑肌細胞過度生長，造成動脈粥樣硬化病變及血管重塑，進而引發心血管疾病。

十一、PDGF/PDGFR與纖維化疾病

PDGF/PDGFR信號通路的異常激活也與多種纖維化疾病密切相關。PDGFs能銹導肝、肺和腎等多種器官的纖維化。研究表明，肝纖維化是由于肝星狀細胞（HSC）的激活與增生、以及細胞外基質的過度沉積所致，而PDGFs可有效促進HSC的活化和增殖。以大鼠為模型的研究中發現，PDGF四種亞型在HSC轉分化成肌成纖維細胞樣細胞（MFB）中均有表達，其中除PDGF-A影響甚微外，在轉分化的初始階段，PDGF-B占主導作用；在過渡期（約36天），PDGF-D表達增加；在轉分化后期，PDGF-C大量表達，因此說明它們在肝纖維發生期間發揮著不同功能。此外，PDGFs的過表達可引起肌成纖維細胞大量增殖以及基質膠原積聚，進而引發肺纖維化。

十二、PDGF-PDGFR靶向藥物的分子機制

由于PDGF-PDGFR信號異常與腫瘤、心血管疾病、纖維化疾病密切相關，基于相關致病機制，多種靶向PDGF-PDGFR信號通路的藥物被相繼開發，其中一些藥物己在臨床上取得明顯療效。這些靶向藥物根據其作用機制，可以分為抑制配體與受體的結合、抑制激酶的活性、抑制受體二聚化等三類。

（一）抑制配體與受體的結合

抑制配體與受體結臺的藥物可用于抑制受體或配體過表達以及由此引發的自分泌或旁分泌信號異常，目前在臨床上主要用于癌癥治療。它們可細分為靶向受體和靶向配體兩類。

1、靶向受體

靶向受體的藥物或抑制劑主要包括單克隆抗體以及核酸適配體，兩者均能特異性地與受體胞外域結合，阻斷受體與配體的結合，從而抑制下游信號的激活，如Olaratumab（IMC-3G3）是一種IgG1單克隆抗體，可特異性結合PDGFRα的胞外域，阻斷其與配體的結合，已被美國FDA批準單獨或聯合使用治療胃腸道間質瘤、卵巢癌和其他實體瘤。此外，靶向PDGFRα的IgG2單克隆抗體MED1575以及靶向PDGFRβ的中和抗體IMC-2C5，已在臨床前實驗中表現出良好的抗腫瘤活性，具有很好的應用前景。

Cerchia研究組開發了可特異性地與PDGFRβ胞外域結合的抗核酸酶的RNA適配體Gint4.T，它可以通過抑制細胞的遷移、增殖和分化來抑制腫瘤的生長。相比單克隆抗體，核酸適配體具有毒性低、副作用小、穩定性高、便于合成等優點，因此具有潛在的臨床應用價值。

2、靶向配體

靶向PDGF生長因子的藥物或抑制劑包括單克隆抗體和核酸適配體，它們均與配體具有較高的親和力。根據已解析的單克隆抗體MOR8457、適配體SOMA- mer SL5以及PDGFRβ（DI-D3）胞外域與PDGF-BB復合物的晶體結構，可以看出MOR8457和SOMAmer SL5的作用機制相似，都是通過與PDGF-BB結合競爭性抑制了其與受體的結合，進而阻斷下游信號通路。

（二）抑制激酶活性

抑制PDGFR激酶活性可以阻斷PDGFR信號向下游傳導。目前已有多種靶向PDGFR激酶的抑制劑被開發，這些抑制劑主要用于癌癥治療，大體上可以分為兩類：第一類是與非激活態的激酶結合，使其A-loop處于DFG-out狀，通過競爭性地抑制ATP結合，抑制激酶活性，這包括伊馬替尼、泊那替尼和尼洛替尼等。伊馬替尼是最早被用于臨床的激酶抑制劑，它可以靶向拮抗BCR-Abl、c-Kit和PDGFR的活性，已成功用于治療慢性粒細胞白血病、胃腸道間質瘤、皮膚纖維肉瘤和與PDGF受體融合相關的髓樣惡性腫瘤。但該抑制劑在治療神經膠質瘤時無效。長期接受伊馬替尼治療的癌癥患者會出現水腫等副作用。此外，PDGFRα的D842V突變會破壞激酶“DFG-out”構象，阻礙伊馬替尼的結合。同時，長期用藥引發的二次突變也會導致抗藥性的產生。第二類抑制劑是與激活態的激酶結合，這包括dasatinib，sunitinib和crenolanib。Crenolanib作為PDGFR高效特異的抑制劑，其選擇性相較其他靶向抑制劑提高了100多倍，它可以抑制非小細胞肺癌細胞増殖，并能有效抑制對伊馬替尼具有抗性的PDGFRα突變體的活性（包括D8421，D842V，D842Y，DI842-843IM和缺失1843）。

目前，多種靶向PDGFR激酶的小分子激酶抑制劑被研發出來，但僅有少數進入了最后的臨床試驗。這些抑制劑往往是多靶點藥物，可能會因脫靶產生一定的副作用。因而，闡明這些藥物的作用機制，開發更專一、高效的抑制劑，已成為當務之急．

（三）抑制受體二聚化

受體的二聚化對于激酶的反式磷酸化與激活極為重要，也是導致一些疾病發生的致病因子（如血癌中融合基因的表達），因此抑制受體的二聚化可以結構性地阻斷PDGFR信號傳導。早在1997年，研究者發現一種鼠單抗M4TS.11可特異性地結合PDGFR的D4結構域，在不影響配體結合的情況下，阻止受體二聚化，進而抑制PDGF介導的有絲分裂。2013年，DiMaio研究組發現一種36個氨酸基的短肽，可作用于PDGFR的跨膜域，抑制其ES或γ-sis誘導的激酶激活與自磷酸化。這些發現為今后開發抑制受體二聚化藥物點明了方向。

十三、臨床應用

抑制PDGF/PDGFR信號通路途徑的藥物主要有中和PDGF配體的抗體或核酸適配體、阻斷受體PDGFR與配體結合的小分子抑制劑或抗體、抑制PDGFR激酶活性的小分子抑制劑三類。目前用于臨床治療的主要有抗PDGFRα單克隆抗體以及廣譜的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKIs）。

（一）PDGFR單克隆抗體

奧拉單抗（olaratumab，IMC-3G3）是一種重組人抗PDGFRα單克隆抗體，于2016年由美國FDA批準上市，與阿霉素或其他化療藥物聯合使用，為軟組織肉瘤的一線用藥。雖然在臨床前研究中證實奧拉單抗具有治療其他實體瘤的潛力，但在臨床試驗中卻并未取得理想的效果。關于奧拉單抗應用于其他類型腫瘤的研究仍在不斷進行，近年完成了奧拉單抗與紫杉醇/卡鉑聯合治療非小細胞肺癌（NCT00918203）、與阿霉素脂質體聯用治療卵巢癌（NCT00913835）、與米托蔥醌/潑尼松聯合治療前列腺癌（NCT01204710）以及與紫杉醇/吉西他濱聯合治療轉移型胰腺癌（NCT03086369）的I期臨床試驗。靶向PDGFRβ的抗體還在研發中。

（二）酪氨酸激酶抑制劑

目前尚沒有任何一種小分子專門靶向PDGFR，臨床上主要使用較為廣譜的TKIs，與ATP競爭性結合包括PDGFR、VEGFR等在內的酪氨酸激酶，抑制細胞的信號轉導。伊馬替尼是首個被批準用于臨床治療的TKIs，是慢性粒細胞白血病的一線用藥，同時也被批準用于治療皮膚纖維肉瘤、GIST以及其他細胞增生疾病。以此為基礎開發的達沙替尼（dasatinib）、尼羅替尼（nilotinib）等第二、三代TKIs，也在腫瘤的治療中具有廣泛的應用。其中，阿法普利尼（avapritinib）和瑞普替尼（ripretinib）在2020年先后獲批，為GIST的治療帶來了突破性進展。超過85％的GIST患者具有kit基因和PDGFRα基因的突變，而傳統的TKIs無法抑制廣譜的原發和繼發性突變，引起耐藥和疾病進展。阿法普利尼是一種強效選擇性的KIT和PDGFRα抑制劑，對PDGFRα基因D842V突變和其他原發或繼發耐藥突變顯示出廣泛的抑制作用。隨后獲批的瑞普替尼作為新型酪氨酸激酶開關控制抑制劑，可以強效地抑制各類突變及野生型的KIT和PDGFRα激酶，是唯一一個FDA批準且被美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南推薦的GIST四線藥物。此外，由于專利到期，近2年大量TKIs仿制藥在我國獲批上市，包括原研產品未在境內上市的尼洛替尼（nilotinib）、普納替尼（ponatinib）、瑞戈非尼（regorafenib）、厄達替尼（erdafitinib）、阿伐替尼（avapritinib）、奈拉替尼（neratinib）等?？ú┨婺幔╟abozantinib）已于2021年4月由先聲藥業提交上市申請。

盡管PDGF/PDGFR過度激活是神經膠質瘤和前列腺癌的顯著特點之一，但TKIs應用于這兩種疾病在臨床上暫未展現出預期的效果。此外，新的臨床研究也在不斷進行，主要將治療領域向各類軟組織肉瘤拓展，其中，索拉菲尼（sorafenib）用于治療韌帶樣型纖維瘤病已經進入III期臨床試驗。

（三）聯合用藥

并非所有類型的腫瘤細胞均表達PDGFR，TKIs無法直接抑制PDGFR陰性的惡性腫瘤細胞的增殖和轉化。TKIs單獨用藥在臨床上具有諸多限制，但與其他抗腫瘤藥物的聯合使用在多種腫瘤的治療中展現出了較大的潛力。尼達尼布（nintedanib）/培美曲塞（pemetrexed）/順鉑（cisplatin）治療上皮樣惡性間皮瘤已完成了隨機雙盲III期臨床試驗。近2年開展的臨床試驗尤其集中于TKIs與靶向程序性死亡受體1（PD-1）/程序性死亡配體1（PD-L1）的免疫檢查點抑制劑聯合用藥，其中索拉菲尼（sorafenib）聯合PD-1治療晚期肝癌已進入III期臨床試驗。值得注意的是，腫瘤微環境中各類細胞的相互作用十分復雜，抑制腫瘤基質細胞的PDGFR通路在不同類型腫瘤的不同發展階段可能產生完全不同的效果，因此在選擇聯合用藥方式時必須謹慎考慮。

十四、討論

PDGF/PDGFR與腫瘤中各種類型細胞的生理病理過程均有著密切而復雜的關系，對于腫瘤微環境中的基質細胞，PDGF/PDGFR的表達有可能促進腫瘤的增殖和轉移，也有可能抑制疾病發展。需要進一步有特異性、針對性地闡明PDGF/PDGFR在微環境不同類型細胞中的作用以及對腫瘤發生發展的影響。拓寬已上市藥物的應用范圍、繼續開發針對PDGF/PDGFR的特異性抑制劑是目前仍然需要解決的問題。

十五、展望

目前，癌癥、心血管疾病、纖維化疾病等已成為威脅人類健康的主要因素，而PDGF-PDGFR信號通路異常激活與多種疾病發生密切相關。當前關于該信號通路的重要研究成果揭示了配體誘導受體二聚化的結構與機制、激酶的自我抑制與反式磷酸化調節以及各種針對這一信號通路異常的靶向藥物的作用機制。但這一領城仍有很多關鍵問題有待闡明。例如，對于完整的PDGFRs受體其胞外信號是如何通過單次跨膜蛋白傳導的？C端尾巴又是如何與激酶相互作用來抑制激酶活性的？激酶域又是如何打破自抑制狀態，實現由非激活態到激活態的轉変？靶向PDGF/PDGFR的不同藥物的聯用可否更好地抑制其活性達到提高療效，減少副作用？對于這些問題的研究將會成為今后這一領域的重要方向。

另一方面，闡明上述問題在一定程度上依賴于全長PDGFR受體結構的解析，但由于單次跨膜受體的結構柔性，目前己獲得的PDGFR精細結構皆為該受體局部的、分段式的結構，從這些局部結構上，尚無法全面把握該受體的活性調節與信號傳導機制。近年來冷凍電鏡技術在膜蛋白結構研究中得到了廣泛應用，特別是結合磷脂納米盤或磷脂納米顆粒等膜重組技術，使得應用冷凍電鏡單顆粒方法解析膜蛋白在近似生理的膜環境下的構象成為可能，但目前尚未見任何單次跨膜受體的高分辨率的全長結構被解析。這固然反映了這一結構研究的挑戰性，同時也提示我們需要使用多種研究手段，或開發更具有創新性的方法來解決這一難題，期待今后關于PDGFR全長受體的結構研究能有所突破。