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        碘難治性分化型甲狀腺癌

        發布時間:2023-04-20 15:37:35 | 來源:【藥物研發團隊 2023-4-20】
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        甲狀腺癌是最為常見的一種內分泌惡性腫瘤,近30年來,甲狀腺癌發病率在包括我國在內的全球多個國家和地區呈現持續快速上漲態勢,2020年全球新發甲狀腺癌病例數已突破58萬例,發病率在所有癌癥中列第11位,預計2030年前后甲狀腺癌將成為發病率位列第4的常見癌癥。

        2020年,中國甲狀腺癌新發病例數為22萬例,居全球第一。

        根據甲狀腺癌的組織類型,可將其分為甲狀腺乳頭狀癌(PTC)、甲狀腺濾泡狀癌(FTC)、甲狀腺髓樣癌(MTC)、甲狀腺未分化癌(ATC)四種。其中,甲狀腺乳頭狀癌、甲狀腺濾泡癌約占甲狀腺癌的90%以上,因其一定程度上保留了甲狀腺濾泡上皮細胞的功能,故被稱為分化型甲狀腺癌(DTC)。

        大多數DTC患者經規范化的治療(手術、選擇性碘放療及促甲狀腺激素抑制等)后預后良好,10年生存率可達90%。但仍有約23%的患者發生遠處轉移。遠處轉移患者中約有1/3在其自然病程或治療過程中,腫瘤細胞形態和功能發生退行性改變,濃聚碘的能力喪失,最終發展為碘難治性分化型甲狀腺癌(RAIR-DTC)。

        碘難治性分化型甲狀腺癌患者的生存期較攝碘良好的分化型甲狀腺癌患者顯著縮短,平均生存期僅為3~5年,10年生存率約為10%。盡管大部分甲狀腺癌患者的臨床預后較好,但由于其較強的異質性,仍存在不少無法手術或進行碘131治療的患者。因此,如何針對這部分患者進行合理的臨床決策已經成為目前醫學界重點關注的問題。隨著相關研究的不斷進展,以多靶點酪氨酸激酶抑制劑為主的靶向藥物正在逐漸成為碘難治性分化型甲狀腺癌及局部晚期分化型甲狀腺癌治療中不可忽視的一環。

        一、碘難治性分化型甲狀腺癌的定義

        碘難治性分化型甲狀腺癌通常的定義是指在無外源性碘負荷干擾的情況下,促甲狀腺激素(TSH)刺激狀態(>30mlU/L)時,病灶失去攝碘功能,從而導致碘131的治療難以獲得理想的結果。一般分為以下四種情況:

        1、在進行碘131治療的過程中,對病灶來說,其攝碘能力完全喪失;

        2、病灶在碘131治療中起初具有較強攝碘能力,但隨著時間推移,治療后期病灶逐漸失去攝碘能力;

        3、病灶中部分攝碘的同時但仍有部分病灶不攝碘;

        4、雖然病灶具有較強攝碘能力,但是大劑量碘131治療后仍然出現病情的進展。

        有學者認為,上述定義主要是依據病灶有無攝碘能力及在進行碘131治療之后其病灶有無進展,但未就以上四種情況可能存在的病理學特征及潛在的分子機制進行討論及分類,所以,對于上述四種情況,現如今仍然存在較大爭議。

        二、碘難治性分化型甲狀腺癌的界定

        碘難治性分化型甲狀腺癌的界定需結合核醫學、影像醫學、腫瘤學、內分泌學等多學科進行綜合判斷。通常,在無外源性碘負荷干擾的情況下,促甲狀腺激素(TSH)刺激狀態(>30mlU/L)時,出現下列情形之一即可界定為碘難治性分化型甲狀腺癌(RAIR-DTC)。

        1、轉移灶在清甲成功后的首次碘131治療后全身顯像中即表現為不攝碘,致其無法從后續的碘131治療中獲益。對于其他影像學檢查提示轉移而診斷性碘131全身顯像證實不攝碘(需除外患者準備不充分以及技術因素影響等)的患者,即使在后續的碘131治療后全身顯像中出現攝碘,也可能因腫瘤吸收劑量未能達到控制病灶所需而難以從碘131治療中充分獲益,故此種情況也可考慮為碘難治性分化型甲狀腺癌。

        2、原本攝碘的功能性轉移灶經碘131治療后逐漸喪失攝碘能力。在碘131治療前就可能存在不同分化程度的腫瘤細胞,碘131選擇性清除病灶中分化較好的腫瘤細胞,而分化較差的腫瘤細胞則從碘131治療中“幸存”,從而逐漸呈現失分化特征,導致轉移灶最終不攝碘,并可能反復被碘131治療前停用甲狀腺激素后的高水平TSH所刺激而造成病情進展。

        3、部分轉移灶攝碘,而部分轉移灶不攝碘,且可被18F-FDG PET/CT、CT或MRI等其他影像學檢査手段所顯示。這些非攝碘性轉移灶(尤其是18F-FDG陽性攝取病灶更易因每一次碘131治療前停用甲狀腺激素后的高水平TSH所激發而出現病情進展,因此,反復的碘131治療并未給患者帶來明確獲益及明確改善預后。有學者提出,對非攝碘灶采取其他治療措施而對攝碘灶繼續碘131治療的聯合治療方案可能改善患者的獲益,但目前尚無明確證據,故對此觀點仍存在爭議。如患者多數病灶仍具有攝碘功能,尤其是伴有明顯的局部癥狀,則更可能通過后續的碘131治療或包括碘131治療在內的聯合治療)緩解病情。

        4、攝碘轉移灶在經過多次碘131治療后雖然保持攝碘能力但仍在一年內出現病情進展,包括病灶逐漸增長、出現新發病灶、血清甲狀腺球蛋白(Tg)持續上升等。研究發現,經規范的碘131治療后如病情仍出現進展,則后續碘131治療常無效,且可能增加遠期不良反應如白血病、繼發性惡性腫瘤等的風險,故應考慮終止碘131治療。然而,既往碘131治療是否規范(包括治療劑量及重復治療間隔時間等)、評估治療反應的時間間隔及判定標準等因素均會影響對病情的判斷。有學者認為,前次碘131治療后1年以上才發生病情進展恰恰證實患者對碘131治療反應良好,繼續碘131治療仍可給患者帶來獲益;而治療后0.5年內即發生病情進展方可判定為碘難治性分化型甲狀腺癌。對于碘131治療后0.5年到1年發生病情進展的患者,應個體化權衡患者的可能獲益及多次大劑量碘131治療帶來的不良反應風險,并結合惠者意愿來選擇治療策略,如繼續碘131治療并未能給患者帶來血清學和(或)影像學的獲益,則應終止碘131治療。

        需要指出的是,上述對碘難治性分化型甲狀腺癌的界定主要基于病灶的臨床特征而非病理學改變,四種情形的發生機制不同、病情進程各異,部分攝碘性病灶有可能因為診斷儀器設備的靈敏度、顯像方式、顯像時間等因素未能捕捉到攝碘情形而誤判;亦可能由于目前對碘131治療評估及診治體系的不完善如不同病灶經治療后的無進展生存期及再次碘131治療的指征等)而低估碘131在碘難治性分化型甲狀腺癌中的價值。因此,上述碘難治性分化型甲狀腺癌情形更多地說明患者在此狀態下目前從進一步單一碘131治療模式中獲益較少,其有可能通過更為有效的治療手段如局部外放射治療、靶向藥物等系統性治療,以及這些治療尤其是靶向治療誘導分化后與碘131治療的聯合應用中進一步獲益??梢灶A期,有關碘難治性分化型甲狀腺癌的界定及診治策略有可能隨著分化型甲狀腺癌(DTC)診治體系的完善而不斷改進。

        三、碘難治性分化型甲狀腺癌的相關發病機制

        根據目前的研究進展,碘難治性分化型甲狀腺癌的相關發病機制如下:

        1、基因突變:BRAF和TERT BRAF基因的突變會激活細胞中MEK-ERK信號通路,該信號通路的持續活化會使甲狀腺細胞發生去分化,從而導致腫瘤的發生。大量文獻報道,發生了BRAF V6oE突變的患者,其DTC細胞中鈉碘同向轉運體(NIS)基因及蛋白的表達下降,從而導致細胞攝碘障礙,對碘治療不敏感,繼而成為預后不良的RAIR-DTC。相關數據表明,BRAF基因突變導致的PTC,在甲狀腺切除術后,淋巴結復發轉移仍然占據較高的比例。不但如此,對放射性碘(RAI)也不敏感,表明單此基因突變類型而言,與PTC的侵襲性、遠處轉移等有較緊密聯系。有課題組研究發現,對于BRAF突變型的遠處轉移的分化型甲狀腺癌(DM-DTC)的患者,其轉移灶較之其他類型,則更容易出現碘抵抗,不攝碘率高達84.2%,遠高于BRAF野生型DM-DTC患者的病灶的不攝碘率的5.6%。

        作為端粒酶的催化亞單位之一的端粒酶反轉錄酶(TERT),其啟動子的突變可以作為衡量DTC腫瘤侵襲性的指標之一。當前研究進展,相關文獻及數據報道顯示TERT啟動子突變與DTC的侵襲、復發及死亡風險呈正相關。不但如此,BRAF與TERT啟動子一旦發生聯合突變,則其比任一單獨突變類型的患者的預后都更差,存在著更高的復發及死亡率的風險。有研究表明,對66例遠處轉移的甲狀腺癌患者進行隨訪,TERA啟動子突變在DM-DTC中的突變率為78%,而這些TERT啟動子突變的患者,在相關隨訪即將到達終點的時間點時,均出現了碘難治的情況,提示TERT啟動子突變可能與發生遠處轉移的患者不攝碘特征有關,但相關機制目前尚不明確。

        2、血管生成

        血管內皮生長因子受體(VEGFR)位于RAS/RAF/MEK/ERK信號通路的上游,在腫瘤細胞的增殖和腫瘤的轉移過程中扮演了重要角色。當VEGF與VEGFR相結合,可以導致上游RAF和RAS對MEK的異常激活,MAPK通路被持續表達,進而下游的目標蛋白被活化,促進血管新生的同時,也促進腫瘤生長。有研究表明,VEGFR的表達與甲狀腺癌(TC)的淋巴結轉移、遠處轉移情況呈正相關,VEGFR表達越高,其淋巴結轉移、遠處轉移的陽性率越高。

        3、基因重排:RET/PTC

        通過染色體的易位和倒位重排后,RET原癌基因被稱為RET/PTC癌基因,RET/PTC重排是PTC特異性分子標志之一,在PTC患者中,10%~30%可檢測出RET/PTC基因重排,這個比例在兒童之中可能更高,約為45%~60%。RET原癌基因重排后,激活了下游的MAPK和PI3K信號通路,使正常甲狀腺細胞發生癌變。

        四、碘難治性分化型甲狀腺癌的判斷

        患者病史、Tg等血清學變化、碘131全身顯像所見的病灶攝碘特征及其變化、影像學進展等是判斷碘難治性分化型甲狀腺癌的重要依據。診斷影像或功能影像檢查均有助于進一步明確碘難治性分化型甲狀腺癌病灶的部位、大小、數量、侵犯程度等,為制定適宜的治療策略提供依據。此外,分化型甲狀腺癌患者碘131治療后動態監測Tg的變化,在輔助判斷碘131治療效果的同時,對預測碘難治性分化型甲狀腺癌的發生也有一定價值。有研究發現,對于遠處轉移性分化型甲狀腺癌患者,如兩次碘131治療前刺激性Tg下降不明顯,則預示著可能進展為碘難治性分化型甲狀腺癌。

        五、碘難治性分化型甲狀腺癌的治療

        對于判斷為碘難治性分化型甲狀腺癌的患者,尤其是病灶不攝碘或雖攝碘但病情仍進展的患者,可考慮終止碘131治療。在多碘難治性分化型甲狀腺癌患者的隨診管理中,要定期進行綜合臨床評估,根據患者病情制定適宜的個體化后續處置方案。碘難治性分化型甲狀腺癌進展的自然病程各異,可以從幾個月到幾年不等。對于病情進展迅速的患者,可以考慮分子靶向治療。

        TSH抑制治療下隨診監測

        TSH抑制治療下隨診監測主要適用于如下情況:惰性臨床進程;患者無癥狀、且病灶無法手術切除;低腫瘤負荷;疾病穩定或最低限度進展;腫瘤病灶未對患者造成明顯不良影響等。

        局部治療

        對于碘難治性分化型甲狀腺癌患者,如果存在局部治療指征,如出現壓迫呼吸道、消化道等癥狀或伴有單發的轉移灶時,應優先考慮選擇局部治療,必要時可輔以放療。局部治療包括手術治療、外照射、消融等方式,其主要目的是起到“減瘤”作用,即降低腫瘤負荷從而改善臨床癥狀。其中有手術治療指征者,應優先選擇手術治療,同時可根據患者個體化病情單一或聯合應用上述治療療法。在采取局部治療時,應維持TSH抑制治療。

        全身治療

        全身治療的適應證主要為:碘難治性分化型甲狀腺癌進展迅速;臨床癥狀明顯,甚至危及患者生命(但預期生存時間大于3個月);無法采取適宜的局部治療方案等。

        全身治療的策略主要包括抑制腫瘤生長和/或抗血管生成的靶向藥物治療、誘導分化治療、化療等,其中靶向藥物在進展期碘難治性分化型甲狀腺癌的治療中正得到越來越多的廣泛應用。在采取全身治療的同時應維持TSH抑制治療。

        1、化學治療

        化學療法主要用于放射碘治療、手術治療等不能控制的、侵襲癥狀明顯的終末期碘難治性分化型甲狀腺癌患者。大多數碘難治性分化型甲狀腺癌患者對化療并不敏感,傳統化療藥物的療效不夠理想。但是以阿霉素為主的化療方案是可以嘗試的,目前臨床常單用多柔比星或多柔比星聯合順鉑的方案進行試驗性化療。但多柔比星聯合大劑量α-干擾素的方案會增加毒性從而導致嚴重的心血管事件等不良反應,且不增加抗腫瘤的療效。

        2、靶向治療

        隨著甲狀腺癌分子生物學研究的不斷進展,信號通路中越來越多的激酶(靶點)被發現,近年來大量靶向治療藥物相繼被研發出來,針對的靶標也各不相同。靶向治療已成為晚期碘難治性分化型甲狀腺癌患者的主要治療方法。

        在給患者行靶向藥物治療前,應綜合評估患者既往病史及反應、當前的一般狀況、合并基礎疾病、血清及影像學進展等,積極控制合并癥,了解是否存在可能導致靶向治療不良反應發生風險升高的危險因素,在權衡患者獲益及風險的基礎上作出決策。同時應通過患者教育以實現治療后不良反應的自我管理,及時復診并接受規范處理。

        碘難治性分化型甲狀腺癌患者開始接受靶向藥物治療后,應定期復查血清學及影像學變化,隨訪間隔為3~6個月,并進行療效評估。由于靶向藥物的不良反應比較常見,故碘難治性分化型甲狀腺癌患者接受靶向治療后,應密切監測其不良反應發生情況。隨訪間隔為2周~3個月,并應個體化管理,對不良反應及時對癥處理,并關注其病情變化。如病灶不同程度緩解或維持穩定,且不良反應耐受較好,則可持續接受靶向藥物治療。但如果療效評估結果為疾病進展(PD),或患者出現嚴重不良事件(SAE)而難以耐受,則應終止靶向治療。

        目前,臨床常見的治療碘難治性分化型甲狀腺癌的靶向藥物主要是卡博替尼、安羅替尼、凡德他尼、索拉非尼、樂伐替尼、威羅菲尼、達拉菲尼、可美替尼、阿帕替尼等。

        (1)卡博替尼

        卡博替尼由Exelixis制藥公司研發,是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,其靶點包括MET、RET、AXL、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、ROS1、NTRK、KIT。

        (2)安羅替尼

        安羅替尼由正大天晴公司研發,是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,能有效抑制VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit等激酶,具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用。

        (3)凡德他尼

        凡德他尼由阿斯利康公司研發,是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,主要作用靶點是EGFR、VEGFR、RET等。

        (4)索拉非尼

        索拉非尼是一種新型小分子多靶點抗腫瘤藥物,由德國拜耳制藥公司研制成功,可同時作用于腫瘤細胞和腫瘤血管。它具有雙重的抗腫瘤作用:既可通過阻斷由RAF/MEK/ERK介導的細胞信號傳導通路而直接抑制腫瘤細胞的增殖,還可通過抑制VEGFR和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成,間接地抑制腫瘤細胞的生長。

        (5)樂伐替尼

        樂伐替尼由日本衛材公司研發,是一種小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑,靶點包括FGFR、VEGFR、RET、c-kit、PDGFR等。

        (6)威羅菲尼

        威羅菲尼由羅氏公司研發,是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,用于BRAF V600E突變患者的治療。

        (7)達拉菲尼

        達拉菲尼由諾華公司研發,是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,用于BRAF V600E或BRAF V600K突變陽性患者的治療。

        (8)司美替尼

        司美替尼由阿斯利康公司研發,是一種小分子MEK抑制劑(分裂原活化抑制劑)。

        (9)阿帕替尼

        阿帕替尼由恒瑞公司研發,是一種小分子血管內皮細胞生長因子受體2(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制劑,可抑制腫瘤血管生成。

        六、碘難治性分化型甲狀腺癌靶向藥物不良反應管理

        由于碘難治性分化型甲狀腺癌患者對放射性碘131、TSH抑制治療及放化療均不敏感,目前,靶向藥物治療成為碘難治性分化型甲狀腺癌的主要治療方法。而靶向治療相關不良反應非常普遍,可能導致藥物減量甚至停藥,極個別病例甚至發生藥物毒性相關性死亡。因此,規范靶向藥物不良反應的管理,對于碘難治性分化型甲狀腺癌的治療極其重要。

        靶向治療藥物常見不良反應

        1、皮膚毒性

        皮膚毒性是酪氨酸激酶抑制劑靶向藥物治療最常見的不良反應,主要表現為皮疹和(或)手掌足跖紅腫并感覺異常,后者也被稱為手足皮膚反應(HFSR)。皮疹原因可能是表皮生長因子受體(EGFR)信號轉導通路受到抑制;而HFSR的發生機制尚不清楚,可能與多個靶標如血管內皮生長因子受體(VEGFR)和血小板衍生生長因子受體(PDGFR)等的阻斷影響了真皮的血管損害及其修復過程有關,從而導致過量的藥物殘留在皮膚組織中產生毒性。

        靶向藥物治療相關皮膚毒性反應的管理主要在于密切監測、及時調整藥物劑量,總體安全可控。通常情況下,發生G0~G2級不良反應時,建議目前劑量繼續用藥并監測癥狀的嚴重程度。當發生G3級不良反應時則需要停止治療,直到毒性降低至G0~G1級,隨后調整藥物劑量后繼續治療。在某些皮膚不良反應的個例中,可以使用局部或全身抗生素、抗真菌和(或)抗病毒藥物。通常,出現炎性反應體征或癥狀(如瘙癢、紅斑及水腫)時,推薦優先使用局部或全身皮質類固醇和(或)抗組胺制劑。

        2、高血壓

        高血壓是使用抗血管生成藥物,特別是血管內皮生長因子(VEGF)/VEGFR抑制劑后常見的不良反應。靶向藥物引起高血壓的具體機制尚不明確。內皮細胞/血小板分泌NO/PGI2下降、血管密度異常(小血管及毛細血管)、血管僵硬及內皮素功能紊亂等因素都可能導致高血壓。此外,晚期腫瘤患者心理、精神壓力大,導致交感神經功能亢進、血漿兒茶酚胺濃度升高及小動脈收縮等,也是發生高血壓的不良因素。

        3、胃腸道毒性

        有些靶向藥物具有一定的胃腸道毒性,影響患者治療依從性并降低患者的生活質量。

        (1)腹瀉

        腹瀉是酪氨酸激酶抑制劑治療最常見的胃腸道不良反應,通常發生在治療開始的幾個月內,治療過程中逐漸減少,并有反復發生的特點。

        (2)黏膜炎

        大部分酪氨酸激酶抑制劑治療的患者都會出現黏膜炎,表現為口腔潰瘍、口腔疼痛、咽痛等,目前尚無有效預防措施,治療期間用小蘇打溶液漱口可能有一定作用。黏膜炎的主要處理方法是疼痛控制和營養支持。對黏膜炎相關疼痛患者管理的建議包括:避免刺激性食物和良好的口腔護理,定期清除牙垢以減少口腔細菌,使用軟毛牙刷等??墒褂镁植挎偼磩?/span>2%的利多卡因、苯海拉明、堿式水楊酸鉍或氫氧化鋁/氫氧化鎂等組成的漱口水等,該聯合療法通常被稱為“魔法”漱口水。此外,應定期進行營養評估,避免患者因黏膜炎導致攝食減少、從而發生嚴重的體質量減輕。某些血清學化驗如白蛋白、膽固醇、膽堿酯酶、鐵代謝、電解質、鎂及磷等,可作為營養參數幫助臨床醫師合理評估患者的營養狀況。必要時調整酪氨酸激酶抑制劑藥物劑量或中止治療。

        3、惡心、嘔吐

        酪氨酸激酶抑制劑藥物治療中,20%~50%的患者發生惡心癥狀,25%的患者發生嘔吐癥狀。目前沒有標準的預防措施。為避免進一步導致脫水和腎損害等并發癥,應密切監測,及時干預。三餐前應用多巴胺受體拮抗劑(如甲氧氯普胺)對輕癥患者有效;其他止吐藥物包括5-羥色胺拮抗劑(如昂丹司瓊、格拉司瓊等),但應警惕該類藥物可能導致的心臟毒性(QTc延長)。進一步的措施包括暫停靶向治療藥物直至毒性降低至G0~G1級,減量后繼續治療。

        4、疲乏

        疲乏是酪氨酸激酶抑制劑治療的常見不良反應。盡管疲乏是一種很常見的不良反應,但通常不會影響治療,目前缺乏有效的方法可以緩解酪氨酸激酶抑制劑治療所致的疲乏。

        5、蛋白尿

        蛋白尿是酪氨酸激酶抑制劑治療最常見的腎臟不良反應。已有研究表明,VEGF/VEGFR信號轉導通路與上小球內皮細胞的正常結構和功能,特別是與血管通透性的調節密切相關,通常無癥狀且為可逆性,可以通過減量或暫停用藥而緩解,無嚴重的腎臟損傷發生,一般無需特殊處理。對于具有潛在的腎臟功能疾病、腎切除、既往有原發性高血壓、腎臟疾病及糖尿病病史的患者,要慎用酪氨酸激酶抑制劑,并嚴密隨訪觀察。對于抗血管生成藥物誘發的蛋白尿,目前尚無明確的治療方法。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素轉換酶受體抑制劑(ARB)類藥物可以通過降低腎小管內壓力進而減輕蛋白尿,并降低可能的心臟不良事件發生率,可以酌情使用。但是,最有效的方法是及時減量或停用靶向藥物。因此,靶向藥物治療開始前及治療過程中應定期監測尿液分析中有無蛋白尿。尿蛋白≥2+,應進一步行24h尿蛋白定量檢查;尿蛋白≥2g/24h,則建議暫停靶向藥物治療,待蛋白尿恢復至<2g/24h后,將藥物減量后繼續治療。值得注意的是,一旦發生腎病綜合征,靶向藥物治療應永久終止。

        6、TSH分泌抑制障礙/甲狀腺功能受損

        在酪氨酸激酶抑制劑治療甲狀腺癌的臨床研究中,TSH水平增加是報道最多的內分泌毒性。酪氨酸激酶抑制劑治療相關性腹瀉引起左旋甲狀腺素吸收不良繼發TSH水平升高可能是原因之一。據文獻報道,在甲狀腺腺體完好的患者中,可能因為甲狀腺毛細血管退縮、抗甲狀腺過氧化物酶抗體產生、甲狀腺過氧化物酶功能抑制及攝碘功能減退等繼發TSH水平升高。

        在沒有特殊禁忌證的情況下,對于分化型甲狀腺癌(DTC)持續存在的患者,血清TSH水平必須維持低于0.1mU/L,TSH抑制失敗被認為是預后不良的因素。因此,在治療開始前應明確基線水平,治療過程中應定期監測,實時調整相關的輔助治療措施。

        少見但嚴重的不良反應

        1、肝損傷

        肝毒性通常表現為丙氨酸轉氨酶和(或)天冬氨酸轉氨酶升高,多為無癥狀的輕到中度升高,一般無需調整藥物劑量。建議在酪氨酸激酶抑制劑治療開始前進行肝功能基線檢查:若基線異常,在治療開始后的前2個月,每2周化驗1次肝功能;若無基線異常,每月監測1次肝功能。HBV感染等可能影響肝功能的其他合并癥,并非酪氨酸激酶抑制劑的治療禁忌。當觀察到G3~G4級肝毒性時,應停止使用酪氨酸激酶抑制劑至肝功能恢復到G0~G1級或基線水平。酪氨酸激酶抑制劑的減量或停藥取決于肝毒性的嚴重性和持續性。

        2、胃腸道穿孔和非胃腸瘺形成

        胃腸道穿孔和非胃腸瘺形成是抗血管生成藥物的罕見不良反應,一旦出現即危及生命,在臨床研究中報道的死亡率高達80%~100%。嚴重腹痛伴發熱是胃腸道穿孔的常見首發癥狀。腸道憩室可能是胃腸道穿孔的危險因素,但目前尚無確切證據支持對腸道憩室進行系統篩查。非胃腸瘺形成的危險因素包括既往放療史、手術、頸部及縱隔部位重要器官的浸潤或侵犯等。甲狀腺癌患者在酪氨酸激酶抑制劑治療前通常接受過多次局部處理,這會增加瘺的發生風險。因此,臨床醫師應該考慮在某些情況下推遲局部治療,先進行酪氨酸激酶抑制劑治療。在更少見的情況下,也有因酪氨酸激酶抑制劑治療敏感腫瘤迅速退縮導致瘺的形成,這些風險是無法量化的。

        3、出血

        出血風險增加是VEGF/VEGFR通路抑制的直接后果。一般認為VEGF具有刺激血管內皮細胞增殖的作用,可以促進內皮細胞存活和維持血管的完整性,以保證凝血系統的正常調節作用;而抑制VEGF/VEGFR轉導通路可以降低血管內皮細胞的再生能力,使基質下的促凝血磷脂暴露和引起血小板功能障礙,從而導致出血或血栓形成。據文獻報道,抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑治療復發性甲狀腺癌導致患者咯血的危險因素包括氣道侵襲、病理分化差、外照射史及甲狀腺切除術后但未行頸部淋巴結清掃等。出血并非酪氨酸激酶抑制劑治療的絕對禁忌證。在評估是否需要終止治療時,應當綜合考慮出血部位、嚴重程度及酪氨酸激酶抑制劑治療反應性等。

        4、腎損傷

        接受酪氨酸激酶抑制劑治療的甲狀腺癌患者發生腎功能損傷的原因,目前認為是藥物治療相關性胃腸道毒性導致的脫水和(或)低血容量問題的并發癥,而非腎臟直接損害。一旦發生急性腎功能衰竭,應立即停止酪氨酸激酶抑制劑治療,直至恢復至G0~G1級或基線水平。對于G4級的腎損傷,建議永久停藥。

        5、肺栓塞和動靜脈血栓形成

        肺栓塞和動靜脈瘺形成的發生頻率相對較低,但這兩種不良反應可能導致致命性后果。對確診的急性靜脈血栓栓塞癥(VTE)患者,如果血流動力學穩定,建議使用低分子量肝素(LMWH)治療3~6個月。臨床研究證實,LMWH在減少VTE事件發生方面要優于維生素K拮抗劑,但在死亡率或出血風險方面差異無統計學意義。如果臨床醫師評估治療的臨床獲益多于并發癥相關風險,酪氨酸激酶抑制劑則可以在LMWH治療期間維持使用。

        其他不良反應

        1、骨髓毒性

        與化療相比,酪氨酸激酶抑制劑骨髓毒性發生率低。G1~G2級的血液學毒性一般無需調整酪氨酸激酶抑制劑劑量。G3~G4級嗜中性粒細胞減少和血小板減少,以及G4級貧血在發生的第1次或第2次即需調整酪氨酸激酶抑制劑治療劑量。

        2、低鈣血癥

        與其他惡性腫瘤相比,分化型甲狀腺癌患者,尤其是伴有甲狀旁腺功能減退的分化型甲狀腺癌患者更易發生鈣代謝異常。嚴重低鈣血癥應糾正,以防止QT間期延長或尖端扭轉性室性心動過速等心臟并發癥的發生。

        3、關節痛和肌痛

        甲狀腺癌治療使用的大多數酪氨酸激酶抑制劑都可導致關節痛,各藥物引起的肌痛的發生率類似。在診斷藥物相關性關節痛和肌痛前,必須除外骨關節炎、原發性肌肉疾病、纖維肌痛和風濕性疾病等。肌痛也可能是由電解質紊亂,特別是低鎂血癥、低鉀血癥和低鈣血癥等所誘發。嚴重的關節痛和肌痛可以通過藥物減量或中斷治療來控制。如果上述不良反應持續存在,可以考慮使用低劑量的皮質類固醇。

        總結

        在對碘難治性分化型甲狀腺癌患者進行靶向治療之前,首先應當對患者進行基線危險因素的評估與干預:

        1、全面評估患者是否存在某些可能導致靶向治療不良反應發生風險升高的危險因素,權衡治療利弊,確立個體化的治療方案;2、控制患者的合并癥,如高血壓等;

        3、應當讓患者及患者家屬知曉潛在不良反應,告知患者需要及時就診的臨床表現,同時進行心理輔導,減輕患者的心理負擔。

        在治療過程中應密切監測,一旦出現不良反應即按照NCI-CTCAE標準進行評估及分級,并提供快速且有效的支持措施,將不良反應的風險及嚴重程度降至最低。對于復雜的不良反應,建議多學科會診。如果不良反應程度較輕,重要器官功能良好,應盡可能維持靶向藥物的應用,以獲得靶向藥物的最大暴露,從而獲得最大療效,最終實現患者生存獲益;如果出現G3~G4級不良反應、或重要器官受損,應及時停藥或減量,待不良反應消失或減弱后再從低劑量開始或重新開始用藥,以保證治療安全。

         

        文獻資料

        1、中國臨床腫瘤學會(CSCO)等,碘難治性分化型甲狀腺癌的診治管理共識(2019年版),中國癌癥雜志,2019,29(6)476~480

        2、中國臨床腫瘤學會(CSCO)等,碘難治性分化型甲狀腺癌靶向藥物不良反應管理專家共識(2018年版),中國癌癥雜志,2018,28(6)545~553

        3、陳文捷等,碘難治性分化型甲狀腺癌的最新研究進展,中國臨床藥理學與治療學,2022,27(1)116~120

        4、姜曉彤,碘難治性分化型甲狀腺癌臨床特征分析,中國實用醫藥,2022,17(18)33~36

        5、張亞奇等,碘難治性分化型甲狀腺癌誘導再分化治療,腫瘤防治研究,2022,49(10)1086~1092

        6、劉穎等,影響碘難治性分化型甲狀腺癌的預后因素,南京醫科大學學報(自然科學版),2020,40(6)846~857

        7、羅麗媛等,索拉非尼治療碘難治性分化型甲狀腺癌的效果分析,河北醫藥,2023,45(1)102~104

        8、李春旭等,碘難治性分化型甲狀腺癌診斷與治療的研究進展,醫學綜述,2018,24(12)2362~2366

        9、劉延晴等,碘難治性分化型甲狀腺癌診治策略及預后,中國實用外科雜志,2019,39(3)216~220

         

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